Glioblastoma

El glioblastoma es actualmente el tumor glial más investigado. En nuestra consulta especializada, en España. El Dr. Marcos Escosa, pone a disposición del paciente y sus familiares los mejores recursos y tratamientos según la evidencia clínica actual. Realizamos una revisión exhaustiva de toda la información de manera continuada, para poder ofrecer las mejores opciones individuales.

Nuestro objetivo principal es facilitar toda la información relevante para ayudar a introducirse en el conocimiento de una enfermedad donde es difícil encontrar recursos de información científica útil y que complementan sin duda la información recibida en los diferentes centros especializados. 

Conociendo el glioblastoma

El estándar internacional actual para la nomenclatura y el diagnóstico de gliomas es la clasificación de la OMS. Clasifica los gliomas en grados 1 a 4 en función del nivel de malignidad se determina según los criterios histopatológicos. Los gliomas de grado 1 se relacionan con lesiones que tienen un bajo potencial proliferativo y pueden curarse mediante un procedimiento quirúrgico, mientras que los gliomas de grado 2 a 4 son altamente malignos e invasivos. El grado 4 es el  más agresivo, invasivo e indiferenciado, es al que nos referiremos y el que tratamos y para el cual hemos desarrollado todo nuestro potencial diagnóstico y terapéutico en nuestra consulta médica.

Actualmente, los glioblastomas se clasifican por la presencia de mutaciones características, a menudo proporcionan información pronóstica, y también en tres subtipos transcripcionales intrínsecos de tumor principales: proneural, clásico y mesenquimatoso, aunque existe una heterogeneidad intratumoral significativa.

Los pacientes con IDH1 wild type con baja expresión de la proteína RLIP76 muestran una mejor supervivencia global y libre de progresión.

Los principales contribuyentes al mal pronóstico de los pacientes con glioblastoma incluyen un alto grado de heterogeneidad, alta plasticidad celular intratumoral, la naturaleza infiltrativa y migratoria de las células, y una alta tasa de recurrencia. Los tumores recurrentes son con frecuencia evolutivamente divergentes del tumor original, con distintos factores y sensibilidades, lo que limita la capacidad informativa de las biopsias iniciales cuando se trata la enfermedad recurrente.

Respecto a su orígen, mientras algunos sostienen que los glioblastomas surgen de una subpoblación de células madre neurales, otros argumentan la transformación de astrocitos más diferenciados lo puede generar. Los informes de los últimos años indican que las células madre neurales, típicamente localizadas en la zona subventricular o subgranular, como las célula de origen. Las células gliales radiales externas inmaduras comparten una sorprendente similitud transcripcional, lo que sugiere que estas células pueden ser las precursoras tempranas. La sobreexpresión de la mutación IDH1, un factor clave de los gliomas de bajo grado, en células madre neurales adultas de la zona subventricular induce hiperplasia de células progenitoras y nódulos similares a tumores compatibles con la gliomagenesis temprana en modelos de ratón. La supresión de los supresores tumorales NF1, TP53 y PTEN en células precursoras neurales u oligodendrogliales induce el tumor en esos modelos.

Hoy en día sabemos que los factores asociados a una mejor evolución son: edad más joven, género femenino, etnia negra, KPS más alto, obtención de una resección total bruta, estado metilado del gen del promotor de la MGMT, enfermedad focal, dosis de radioterapia más alta y su administración dentro las  de 4 a 8 semanas. En este sentido, ya se ha demostrado que en aquellos pacientes con una resección subtotal no se debe retrasar la RT más de 4 semanas y en pacientes con una resección total no se debe retrasar más de 8 semanas.


El glioblastoma multiforme se aborda de manera variable y cada vez más cambiante y se está realizando una investigación intensa no solo a nivel de conocimientos básicos para entender cómo se produce sino a nivel tecnológico para mejorar la extirpación quirúrgica.


En algunos grupos de investigación sobre las causas, se apunta a ciertos virus implicados en la etiología. Las primeras observaciones sobre una posible etiología infecciosa del cáncer surgieron a principios del siglo pasado. Actualmente, existe evidencia clara de varios virus son oncogénicos para los humanos, y el primer siglo de investigación de virología tumoral ha culminado con el Premio Nobel de Medicina otorgado a Harald zur Hausen por el descubrimiento del virus del papiloma humano (VPH) como agente productor del cáncer cervical. Hasta la fecha, el EBV, el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi, el VPH asociado a el carcinoma de células de Merkel, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C y el virus linfotrópico de células T humanas tipo 1 han sido clasificados como agentes cancerígenos tipo 1 por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. Se estima que las infecciones son responsables de hasta el 15% de los casos de cáncer en todo el mundo y alrededor del 20% en los países en desarrollo. El citomegalovirus humano (VHCM) es un virus del herpes endémico que afecta a la mayoría de la población mundial, da infección viral congénita y agrava el estado de salud en pacientes inmunocomprometidos. El genoma del HCMV y la expresión génica se detectan en varios tumores incluidos el GBM y se identifican en las células tumorales y no en las células normales presentes en el entorno tumoral. Aunque hay grupos investigadores no lo reconoce como un virus oncogénico, el HCMV muestra un potencial oncogénico. De hecho, este virus puede desregular las vías de señalización involucradas en el inicio y la promoción de la neoplasia maligna tumoral.


Actualmente, no se puede extirpar completamente, ya que las células madre y las células iniciadoras se esconden en zonas sanas del cerebro donde la barrera hematoencefálica no está afectada. Esto impide que se vean en la resonancia magnética ya que se localizan en zonas que no captan contraste y por tanto son más resistentes al tratamiento.  Desde ese entorno, estas células pueden orquestar toda la comunicación intercelular para que crezcan y proliferen las células cancerígenas. 


Se están haciendo esfuerzos en entender estas vías de señalización, para encontrar terapias dirigidas a las células tumorales que puedan frenarlas, sin encontrar hasta ahora una vía preferente efectiva. Conduce a la muerte en menos de 2 años. Ningún inhibidor IDH, RAS, STAT3, p53, o VEGF entre otros, ha aportado beneficio. 

La angiogénesis es un mecanismo distintivo del glioblastoma y sigue siendo un objetivo terapéutico importante en su tratamiento, especialmente cuando recurre. El mecanismo principal se caracteriza por la liberación de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un importante regulador y promotor de la angiogénesis. Se han diseñado terapias antiangiogénicas dirigidas a los receptores VEGF o VEGF (VEGFR) para controlar el crecimiento, sin embargo, los resultados recientes de diferentes ensayos clínicos que utilizan anticuerpos monoclonales humanizados contra VEGF (bevacizumab), así como inhibidores de la tirosina quinasa que se dirigen a diferentes VEGFR solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, indicaron que se desarrolló resistencia a estos tratamientos antiangiogénicos.

El atlas del genoma del glioblastoma se caracteriza por alteraciones recurrentes de las vías reguladoras que cambian continuamente con mecanismos diferentes en lugar de vías específicas de regulación tumoral. Esta característica del tratamiento con agentes específicos sea más difícil porque las rutas de señalización redundantes pueden limitar la eficacia. Tampoco tiene una alta carga de mutaciones somáticas en comparación con otros cánceres, sugiere que tiene menos antígenos y menos alteraciones inmunes intrínsecas. Sin embargo, la carga de mutaciones en los casos recurrentes, particularmente aquellos tratados con temozolomida, pueden albergar un fenotipo hipermetilado. Este fenotipo puede identificar una población objetivo atractiva, y es potencialmente un biomarcador predictivo para inmunoterapias.

Existen noventa genes únicos de la tirosin quinasa, incluyendo 58 receptores, que se han identificado en el genoma humano. Los productos de estos genes regulan la proliferación celular, la supervivencia, la diferenciación, la función y la motilidad. Las tirosin quinasas desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y la progresión de muchos tipos de cáncer, además de sus funciones como reguladoras clave de los muchos procesos celulares normales. Estudios recientes han revelado que los receptores de la tirosin quinasa como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), c-Met, Tie, Axl, el receptor 1 del dominio de discoidina (DDR1) y la eritropoyetina relacionada con el carcinoma hepatocelular humano (Eph) juegan un papel importante en la invasión del glioma.


La propia regulación del glioblastoma hace que se adapte a su entorno, el cual modifica continuamente para que le sirva de soporte y mantenimiento. De hecho, los propios astrocitos normales, una vez atrapados en estas vías regulatorias dominantes, trabajan para mantener y ayudar a proliferar y extenderse a través del cerebro normal. Recientemente se ha verificado que las células tumorales no están aisladas, sino participan dentro de un ambiente particular comunicándose con otras células normales, que influyen en la progresión y la supervivencia de las células. La evidencia reciente indica que los astrocitos son activados por las células tumorales e interactúan con el microambiente para promover la proliferación, invasión y resistencia. La gran heterogeneidad de este tumor, hace que los genes se regulen de manera diferente en diferentes partes del tumor y a lo largo del tiempo, dificultando enormemente una solución definitiva. La invasión celular es estimulada por factores autocrinos y paracrinos que actúan sobre una gran variedad de receptores unidos a la superficie celular. Los elementos clave de señalización que median la señalización por receptores en la regulación de la invasión son las GTPasas de la familia Rho, que incluyen Rac, RhoA y Cdc42. Estas GTPasas regulan la morfología celular y la dinámica de la actina y estimulan la fuga celular a través de los estrechos espacios extracelulares que son típicos del parénquima cerebral. Las interacciones con los componentes de la matriz extracelular están mediadas por integrinas que inician diversas vías de señalización intracelular. Los elementos clave de señalización estimulados por las integrinas incluyen PI3K, Akt, mTOR y MAP quinasas. Para desprenderse de la masa tumoral, las células tumorales secretan enzimas proteolíticas que escinden las moléculas de adhesión a la superficie celular, incluidas CD44 y L1. Las proteasas clave producidas por las células incluyen uPA, ADAM y MMP.


Una de los mecanismos más importantes del glioblastoma es la gran capacidad inhibitoria de la inmunidad natural, induciendo un crecimiento tumoral continuo sin ser reconocido adecuadamente por el propio sistema inmune, que es el que destruye de manera específica las células cancerosas de cualquier tumor del organismo en condiciones normales frenando su desarrollo. Varios ensayos clínicos que han utilizado inhibidores del punto de control, vacunas, células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) y virus oncolíticos para tratar el glioma no han logrado respuestas sostenidas, posiblemente debido a este efecto tumoral inmunosupresor, con escasos linfocitos inductores de respuestas inmunes efectivos, y una deficiencia de antígenos tumorales específicos e inmunogénicos imposibilitan la creación de vacunas efectivas e influye en alguno de los síntomas. Durante la progresión, algunos genes expresados ​​anormalmente, incluidos los genes inmunes, están estrechamente relacionados con el pronóstico clínico. Se sabe que la familia BATF, que pertenece a una clase de factores de transcripción que contienen un dominio básico de cremallera de leucina, regula una variedad de funciones inmunes y controla el desarrollo y la diferenciación de las células inmunes. En los sobrevivientes de corta duración (≤6 meses), se expresaron altos niveles de la proteína FABP5, que se asoció con células tumorales altamente proliferantes y la activación del homólogo de oncogén viral de timoma murino v-akt y proteína quinasa dependiente de 3-fosfoinositida-1. 


La capacidad de las células madre del glioblastoma para autorregularse y adaptarse de manera que los tratamientos convencionales dejan de ser efectivos al cabo de un tiempo. No están definidos por la presencia o ausencia de marcadores moleculares. Aunque ciertas características celulares como CD133, CD44 y CD15 pueden enriquecer su frecuencia dentro de las poblaciones celulares, estos marcadores no son completamente sensibles o específicos para las poblaciones de células madre. Aunque se desconocen los mecanismos moleculares subyacentes, se especula que los precursores gliales son las células de origen. La aparición de pequeños clones celulares con mutaciones genéticas específicas y cambiantes que sobreviven más y mejor a medida que se van cambiando las propiedades del entorno por los diversos tratamientos probados hacen que las vías reguladoras del tumor no solo no sean específicas, sino que se modulen o compensen para mantener la proliferación y la invasión tumorales. Estas células tienen una gran resistencia a la quimioterapia y la radioterapia, lo que sugiere que es muy probable que sean las auténticas responsables de que todas las alternativas sean escasamente efectivas produciendo elevadas tasas de recurrencia en todos los gliomas de alto grado. La estrategia se centra principalmente en la eliminación directa de las células madre al apuntar a los marcadores de la superficie celular y las vías específicas incluyendo Notch, proteínas morfogénicas óseas (BMP), NF-κB, Wnt, factor de crecimiento epidérmico (EGF) y Shh.


En la diseminación e invasión del GBM colaboran todos los tipos celulares que tiene el tejido cerebral que dirigidas por señales intercelulares que generan las células madre acaban trabajando al unísono para favorecer el avance de las células malignas. Entre ellas incluyen pericitos, astrocitos, macrófagos, linfocitos etc.


Las técnicas actuales de imagen no pueden localizar a día de hoy estas células iniciadoras, auténticas responsables del mantenimiento y productoras de la señalización intercelular. Se dividen muy lentamente y están fuera de la zona donde la barrera hematoencefálica esta alterada. Esta situación hace que no puedan ser localizadas ni extirpadas con la tecnología quirúrgica que tenemos a nuestra disposición.


Sabemos que extirpar el tejido tumoral del glioblastoma más allá de la zona que capta contraste en la cirugía mejora escasamente los supervivientes, pero a costa de aumentar el riesgo de secuelas neurológicas por la mayor agresividad de la intervención y sin garantías de haber eliminado las células madre o iniciadoras. El PET con metionina a demostrado mejorar la localización de células madre en zonas no captantes de contraste en la resonancia y consideramos esencial la resección de esas áreas calientes no pueden ser visualizadas de otra manera. A pesar de todas estas investigaciones, no se puede decir a día de hoy dónde está el límite quirúrgico ideal ni pueden localizarse las células madre o iniciadoras en tiempo real para poder ser extirpadas quirúrgicamente o destruidas con radioterapia. Toda la tecnología de neuronavegación, guía con gran precisión el target, pero realmente no se sabe dónde está. Los manejos más agresivos con las resecciones quirúrgicas o la radioterapia, con gran detrimento para el paciente En la fase terminal, apenas logran aumentar los supervivientes unos meses. Solo una estrategia combinada de muchos mecanismos de actuación podrá mejorar la supervivencia.

En 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) descubrió que la precisión del PET con Fluorine 18 fluciclovine es superior a la de otras técnicas de imágenes moleculares y, posteriormente, otorgó la aprobación para su uso en el PET del cáncer de próstata recurrente. Como FACBC es un radiotrazador F18, no se requiere un ciclotrón para su producción. Esta característica permite la disponibilidad clínica generalizada de este trazador y, a su vez, una oportunidad para mejorar la atención al paciente. Ya se ha demostrado que en el glioblastoma, el uso del PET con 18F fluciclovine fusionado con la resonancia puede mejorar la detección a través de la imagen y posiblemente mejorar la extensión de la resección. 

Las imágenes de tensor de difusión (DTI), y los mapas de anisotropía fraccional (FA), han demostrado ser prometedores en la predicción de áreas de recurrencia tumoral. Sin embargo, el análisis del edema peritumoral, donde ocurre la mayoría de las recurrencias, se ve obstaculizado por la contaminación del agua libre. Utilizando mapas de anisotropía fraccional con supresión de agua libre se ha demostrado una mejora importante respecto a las técnicas convencionales para detectar areas con recidiva.

Una controversia importante actual en el manejo del glioblastoma es el uso del 5-ALA. Esta molécula que facilita la visualización de las áreas cerebrales tumorales in vivo durante la cirugía he demostrado mejorar la resección tumoral, pero los resultados controvertidos relacionados con el escaso aumento de supervivencia, la dificultad para realizar ensayos clínicos adecuados, la presencia de falsos positivos de zonas captantes que no son tumorales como ocurre en casos evidenciados de esclerosis múltiple, enfermedades neurodegenerativas o tumores benignos, está cuestionando su utilidad.


El estándar actual en pacientes menores de 70 años con glioblastoma de nueva aparición es la resección quirúrgica máxima sin producir daños, seguida por radioterapia y temozolomida concomitante y luego temozolomida adyuvante.

En subregiones del glioblastoma, tratados con bevacizumab, donde la permeabilidad era baja y la barrera hematoencefálica no estaba comprometida, el aumento de la perfusión se correlacionó con el aumento de la absorción de temozolomida. La perfusión puede modular la administración de quimioterapia en ciertas zonas del GBM. Estos resultados respaldan la exploración de si las dosis más bajas de bevacizumab mejoran la perfusión y la administración concomitante de fármacos. Además, la exposición prolongada a medicamentos antiangiogénicos bloquea el suministro de sangre al tumor, conduce a un entorno hipóxico, que a su vez se sabe que induce resistencia a la quimioterapia y progresión del tumor. La toxicidad asociada con la anti-angiogénesis incluye complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas. Además, también se observaron perforaciones gastrointestinales y un caso de leucoencefalopatía posterior reversible.

Las células malignas en el glioblastoma existen en cuatro estados celulares principales que recapitulan distintos tipos de células neurales, están influenciadas por el microambiente tumoral y exhiben gran plasticidad. La frecuencia relativa de las células en cada estado varía entre las muestras y está influenciada por las amplificaciones del número de copias de CDK4, EGFR y PDGFRA y por mutaciones en el locus NF1, que definen cada uno un estado definido.

Para poder ofrecer la mejor opción actual individualizada para cada tipo abordamos de manera integral y multiestratégica cada caso con las opciones más efectivas. Nuestra consultoría se dedica exclusivamente al conocimiento y aplicación de los avances más efectivos a día de hoy para mejorar la supervivencia.

Un avance importante, tiene que ver con la biopsia líquida para el diagnóstico. El equipo de Drusco, de la Ohio State University en Columbus (USA), han encontrado la ¨firma¨ molecular mediante microRNAs estudiados en el líquido cefalorraquídeo que definen varios tumores cerebrales. En concreto, el perfil molecular diagnóstico en LCR se define por 3 microRNA: hsa-miR-223, hsa-miR-125b y hsa-miR-711, con una exactitud del 90%.

Nuestras opciones de diagnóstico precisas utilizando la tecnología de imagen más avanzada, incluidas las imágenes de resonancia magnética, la neuronavegación, el mapping cerebral y los estudios neuropsicológicos obtienen los resultados más seguros y efectivos disminuyendo el riesgo de dañar las zonas sanas cerebrales. Esta tecnología permite distinguir más claramente los contornos del glioblastoma de los tejidos sanos y sensibles, mejorando la seguridad y la cirugía.

Un avance importante relacionado con el diagnóstico con resonancia magnética es la posibilidad de diferenciar el glioblastoma de metástasis cerebrales, algo que durante tiempo ha sido problemático. El equipo de Ruofei Liang del Departamento de neurocirugía del West China Hospital of Sichuan University, demostraron que el volumen sanguíneo cerebral relativo peritumoural (rCBV)  con imágenes de contraste de susceptibilidad dinámica (DSCI) eran más altas en el glioblastoma que en las metástasis, con una especificidad del 96%. Esto, junto a los datos publicados por el equipo de Tsougos, de la espectroscopia cerebral por resonancia magnética de NAA/Cr: 1.46, Cho/Cr: 1.66, Cho/NAA: 1.28, y Lip+Lac/Cr: 0.68, lo definen radiológicamente.​

Un estudio reciente ha revelado que un aumento en la infiltración de eosinófilos y células T auxiliares foliculares se asoció con un mejor pronóstico. Sin embargo, hay poca evidencia de que las células T auxiliares foliculares estén correlacionadas negativamente con la puntuación de riesgo. Con el progreso tumoral, los monocitos ingresan al sistema nervioso central desde la periferia a través de la barrera hematoencefálica dañada. 

El glioblastoma cura combinando medicamentos que ofrecen la mejor opción para actuar en aquellas zonas que no se puede llegar con cirugía o radioterapia, complementándose mutuamente y combinando diferentes vías para actuar contra el tumor. En este sentido, no solo se emplean quimioterápicos como temozolomida o bevacizumab, sino que con otros medicamentos especiales tratamos de frenar las células madre responsables de la escasa respuesta al tratamiento en general y de la resistencia a la quimioterapia convencional al poco tiempo de ser instaurada. También usamos inhibidores específicos dependiendo de la metilación del gen promotor de la encima MGMT. La individualización del manejo del glioblastoma basado en el tipo molecular como el estado de metilación, el conocimiento de las alteraciones genéticas específicas y otras variables histopatológicas y clínicas nos ayudan a seleccionar la mejor opción. Múltiples trabajos han investigado las redes metabólicas subyacentes de la capacidad bioenergética de las células, que regulan los transportadores de nutrientes de alta afinidad, incluido GLUT3, en parte a través de redes de señalización de integrinas aberrantes para obtener suficiente glucosa y apoyar el metabolismo rápido.

La vía de señalización de mTOR está desregulada de manera prominente, sugiriendo que mTOR sería un objetivo para la terapia. Sin embargo, los inhibidores de mTOR han tenido un éxito clínico limitado, en parte porque su mecanismo de acción es citostático en lugar de citotóxico. La terapia combinada induce la apoptosis en modelos de xenoinjerto ortotópico y  del paciente, proporcionando una justificación preclínica para probar combinaciones análogas en pacientes, pero no hay evidencia clínica de momento.

La fase terminal requiere servicios integrales de apoyo, cómo rehabilitación ocupacional o física, apoyo emocional para ayudar con síntomas específicos y los desafíos de esta enfermedad.

Investigación y desarrollo

Nuestro programa activo de investigación clínica está dedicado a ampliar las opciones para el glioblastoma impulsando el conocimiento continuado en el tiempo. Centramos nuestro trabajo en la búsqueda activa de una combinación eficaz de diferentes fármacos. La inhibición de las células madre es actualmente una de nuestros principales objetivos.

Página actualizada el 2 de Noviembre de 2020

Málaga, España (Spain)

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