Bevacizumab en el Glioblastoma

Bevacizumab (BEV) recibió la aprobación acelerada de la FDA en 2009 para el tratamiento del glioblastoma recurrente (rGBM).​ Posteriormente los estudios prospectivos aleatorizados controlados de fase 3 (AVAglio y Radiation Therapy Oncology Group 0825 en el glioblastoma recién diagnosticado, European Organisation for Research and Treatment of Cancer 26101 en el glioblastoma recidivado) no mostraron un beneficio de supervivencia general con BEV añadido a la terapia estándar. Ha sido el único fámaco aprobado por la FDA que ha logrado prolongar considerablemente la enfermedad libre de progresión en el glioblastoma.

 

Hoy en día, sabemos que la metilación del promotor del gen de la MGMT (O6metilguanina-ADN metiltransferasa) se ha convertido en el pronosticador molecular más poderoso en los gliomas malignos y que la metilación del promotor MGMT es predictiva para la respuesta a la quimioterapia con agentes alquilantes en el glioblastoma. Recientemente, se ha mencionado que los agentes alquilantes tienen actividad en el glioblastoma, especialmente en el contexto de la metilación del promotor MGMT y que la metilación de MGMT parece conferir un beneficio de supervivencia en el contexto del tratamiento con bevacizumab.

En un estudio publicado recientemente, los participantes informaron que el uso de BEV se uso con mayor frecuencia en glioblastoma recurrentes para el control del edema (85% de los encuestados) y/o cuando no había otras opciones de tratamiento disponibles (68%). BEV rara vez se usa en GBM recién diagnosticados (<5% de casos por 78% de encuestados y en 5% a 10% de casos por 15% de encuestados). El sesenta y seis por ciento de los participantes indicó que pensaba que BEV mejoró los síntomas, el 30% dijo que mejoró los síntomas y la supervivencia, y el 3% que no tuvo ningún beneficio en pacientes con GBM.

Bevacizumab, avastin su nombre comercial, es un anticuerpo monoclonal IgG1 que neutraliza el efecto de VEGF-A y tiene un efecto inhibitorio sobre los procesos de neovascularización tumoral.

 

El análisis histopatológico demuestra que el tratamiento con bevacizumab induce una normalización aparente de la estructura vascular, disminuye la densidad de los microvasos y mejora la oxigenación tumoral.

La angiogénesis es un complejo mecanismo de crecimiento tumoral en los tumores cerebrales debido a las interacciones entre las células endoteliales y otras entidades del microambiente del glioblastoma (en particular, las células tumorales y los macrófagos o microglia).

En las áreas hipóxicas del tumor, el VEGF-A está sobreexpresado en las células del glioblastoma y en los macrófagos infiltrantes, resultando en una estimulación microvascular anormal que conduce a la formación de vasos sanguíneos aberrantes y altamente proliferativos, tortuosos, que contribuye aún más a la hipoxia e impide la llegada eficiente de fármacos.

En 2009, la FDA aprobó bevacizumab en monoterapia o combinado con quimioterapia para el tratamiento de segunda línea de GBM recurrente.

 

En cambio, en los pacientes recién diagnosticados de glioblastoma, la adición de bevacizumab al tratamiento convencional no mejoraba la supervivencia y se asoció con un aumento de los efectos secundarios.

 

Cuando se usó bevacizumab como terapia de primera línea, los pacientes experimentaron una mayor frecuencia de síntomas, peor calidad de vida y una disminución de la función neurológica.

 

Teniendo en cuenta estos datos, bevacizumab permanece restringido para los pacientes refractarios. Permite disminuir los corticosteroides y mejora la calidad de vida, aunque los pacientes tienden a recaer durante el tratamiento.

A pesar de que la terapia antiangiogénica no ha logrado detener la progresión del glioblastoma, una estrategia para tratar el glioblastoma recurrente es la continuación de bevacizumab con la adición de un fármaco citotóxico. Esta estrategia utiliza dosis más bajas de terapia antiangiogénica que normalizan la microvasculatura tumoral, mejorando la acción de fármacos y reduciendo la hipoxia. Entre los adyuvantes citotóxicos disponibles, la lomustina puede seguir teniendo un papel en el glioblastoma recurrente.

En un estudio reciente doble ciego, aleatorizado, de fase II (NCT01498328) realizado en 26 hospitales de los Estados Unidos, pacientes con glioblastoma no tratados previamente con bevacizumab y positivos para EGFRvIII se aleatorizaron para recibir rindopepimut concomitantemente con bevacizumab. La enfermedad libre de progresión a los 6 meses se duplicó (26 vs 14%) al igual que la supervivencia (30 vs 18), cosa que hasta el momento no se había observado cuando se administraba bevacizumab solo o combinado con otros tratamientos.

En un curioso estudio se construyó un modelo de Markov según los síntomas clínicos y la progresión de la enfermedad,  para estimar la relación costo-efectividad incremental (ICER) desde una perspectiva social china. Los resultados de salud se obtuvieron del ensayo GENOM 009. La adición de BEV a la terapia TMZ aumentó los costos generales en $ 30,894.99, con una ganancia de 0.18 años de vida ajustados por calidad (AVAC), lo que resultó en un ICER de $ 171,638.83/AVAC. Los análisis de sensibilidad unidireccional y de sensibilidad probabilística confirmaron que el tratamiento conjunto BEV/TMZ no era rentable en el contexto de un umbral de disposición al pago (WTP) de $ 26,508.00 / QALY. La utilidad del estado de supervivencia libre de progresión tuvo el impacto más notable en el ICER.

Teniendo en cuenta todos los datos disponibles, no se puede dejar de lado la importancia de bevacizumab. Pero la falta de una respuesta duradera y la creciente comprensión de los mecanismos que regulan la angiogénesis en el glioblastoma ponen de relieve la necesidad de desarrollar y probar nuevos fármacos antiangiogénicos.

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Página actualizada el 2 de Noviembre de 2020

Málaga, España (Spain)

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