Cannabinoides para tratar el glioblastoma

La evidencia acumulada indica que los cannabinoides, cannabis sativa, tienen potentes funciones antitumorales y podrían usarse con éxito en el tratamiento del glioblastoma.

 

El término "cannabinoides" describió originalmente los componentes bioactivos de la planta Cannabis sativa. Los ingredientes del cannabis se usaron tradicionalmente por su efecto medicinal, pero también por sus propiedades recreativas. Además del cannabinoide psicoactivo Δ9-tetrahidrocannabinol (THC), se han extraído con éxito otros fitocannabinoides como el cannabinol, el cannabidiol (CBD), el cannabigerol o el agente saborizante beta-cariofileno (BCP).

La mayoría de los cannabinoides se unen a los receptores de cannabinoides acoplados a la proteína G, CB1 y CB2, y actúan como agonistas o agonistas inversos. De especial interés para fines terapéuticos son los cannabinoides que carecen de efectos intoxicantes como el BCP selectivo para CB2 y el CBD.

El CBD, constituyente del cannabis no tiene actividad agonista significativa en los receptores de cannabinoides, sin embargo, se une a varios receptores acoplados a proteínas G como GPR12, GPR6, GPR3, GPR55 y 5-HT1A y también a TRPV1 y TRPV2.

Los receptores de cannabinoides también pueden activarse selectivamente mediante cannabinoides sintéticos farmacológicamente. Además, los receptores cannabinoides se activan mediante derivados del ácido araquidónico producidos endógenamente. Los llamados endocannabinoides, anandamida y 2-araquidonoilglicerol (2-AG), se sintetizan a partir de fosfolípidos de la membrana celular mediante enzimas específicas. En el glioblastoma, se han identificado niveles aumentados de anandamida y actividad reducida de la enzima sintetizadora N-acilglicerol fosfatidiletanolamina-fosfolipasa D (NAPE-PLD) y enzima degradante de ácido graso amida hidrolasa (FAAH).

La activación de los receptores de cannabinoides G-alpha inhibe las adenilato ciclasas, las señales a través de la ceramida e induce la fosforilación de quinasas de (FAK), la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K). Los receptores cannabinoides también regulan la expresión de genes tempranos inmediatos y regulan la producción de óxido nítrico. Además, ciertos canales de potasio dependientes de voltaje y de rectificación interna pueden modularse mediante la señalización de los receptores de cannabinoides. Por lo tanto, la activación de los receptores CB1 o CB2 ejerce diversas consecuencias sobre la biología celular y sus funciones.

Los cannabinoides son un grupo de compuestos estructuralmente heterogéneos pero relacionados farmacológicamente con el cannabis, que incluyen derivados de plantas, sustancias sintéticas y cannabinoides endógenos, como anandamida y 2-araquidonoilglicerol. Los cannabinoides provocan una amplia gama de efectos centrales y periféricos principalmente mediados por los receptores de cannabinoides. Hay dos tipos de receptores acoplados a proteínas, llamados CB1 y CB2, aunque se ha sugerido la existencia de receptores adicionales. CB1 y CB2 difieren en su secuencia de aminoácidos, distribución tisular, función fisiológica y mecanismos de señalización. Las alteraciones significativas de el equilibrio en el sistema cannabinoide entre los niveles de ligandos endógenos y sus receptores se producen durante la transformación maligna en varios tipos de cáncer, incluidos los gliomas. Los cannabinoides ejercen una acción antiproliferativa en las células tumorales. La inducción de la muerte celular mediante el tratamiento con cannabinoides depende de la generación de una ceramida esfingolípida proapoptótica y la interrupción de las vías de señalización fundamentales para la regulación de la proliferación, diferenciación o apoptosis celular. Los niveles elevados de ceramida también conducen al estrés y la autofagia en las células de glioblastoma tratadas con fármacos. Más allá del bloqueo de la proliferación de células tumorales, los cannabinoides inhiben la invasividad, la angiogénesis de las células madre de las células de glioblastoma, mostrando una gran actividad en el microambiente tumoral.

Los cannabinoides tienen un perfil de seguridad bueno y no producen los efectos tóxicos generalizados como la mayoría de los fármacos quimioterápicos utilizados para el glioblastoma como la temozolomida. Además, los cannabinoides mejoran la supervivencia de las células gliales y las neuronas sanas. Así pues, tienen un efecto antiproliferativo selectivo para las células tumorales cerebrales, sin dañar a las células cerebrales normales que incluso parece protegerlas.

Los mecanismos responsables del efecto de los cannabinoides actuando de esta manera selectiva contra las células del glioblastoma está relacionado con la sobreexpresión del receptor CB2 en las células tumorales. En células gliales cancerosas los cannabinoides activadores CB1/CB2 causan apoptosis, cosa que en las células normales no producen tal efecto.

La administración del agonista selectivo CB2 JWH133 fue eficaz contra las células tumorales, y no afectó la supervivencia o morfología de los astrocitos normales. La insignificante expresión del receptor CB2 en el cerebro normal y su abundancia en gliomas de alto grado parece conferir una seguridad relativa de los agonistas selectivos CB2 para la terapia dirigida de glioma. Además, los compuestos selectivos CB2 están desprovistos de efectos secundarios indeseables, atribuidos al abuso de la marihuana, que están mediados por el receptor CB1.

Debido a alteraciones genéticas y epigenéticas, los glioblastomas malignos son altamente resistentes a la radiación y quimioterapia. Las estrategias terapéuticas principales para el manejo de todos los tumores cerebrales primarios siguen siendo en su mayoría paliativos, dejan sobrevivientes con déficits neurológicos devastadores y frecuentemente con un alto riesgo de recurrencia de la enfermedad. Los cannabinoides son capaces de anular las alteraciones de las vías reguladoras y apoptóticas del crecimiento, causadas por mutaciones comunes notificadas en los glioblastomas primarios y secundarios. La acción pro-apoptótica de los cannabinoides se basa en la generación de ceramida y la interrupción de las vías de señalización cruciales para la regulación de la proliferación celular, diferenciación o apoptosis.

Si bien la mayoría de los estudios encontraron que la estimulación agonista a través de los receptores CB es responsable de los efectos antitumorales de los cannabinoides, la evidencia reciente sugiere que los antagonistas CB1 también podrían ser útiles en la terapia de glioma. Específicamente, la inactivación farmacológica de CB1 por SR141716 inhibe el crecimiento de células de glioma mediante la detención del ciclo celular y la inducción de apoptosis dependiente de caspasa. Curiosamente, sin embargo, SR141716 además regula positivamente la expresión de ligandos NKG2D (MICA y MICB) en la superficie de las células de glioma a través de la inactivación de STAT3. El aumento de los niveles de MICA/B mejoró posteriormente el reconocimiento y la destrucción de las células de glioma por las células NK. En particular, la regulación positiva de MICA/B inducida por SR141716 se correlacionó directamente con el grado de expresión de CB1 y ocurrió solo en células de glioma maligno pero no en astrocitos humanos normales. Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que los antagonistas específicos de CB1 podrían ser útiles en estrategias terapéuticas multimodales, al menos para ciertos subconjuntos de GBM con alta expresión de CB1.

El papel de los cannabinoides en la migración e invasión de GBM todavía está mal comprendido. Sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que los cannabinoides tienen potentes efectos antiinvasores en las células de glioma tanto in vitro como in vivo. El CBD inhibió significativamente la invasión de GBM incluso a bajas concentraciones, que de otro modo no serían suficientes para inducir la muerte de las células tumorales. El tratamiento con CBD de las células GBM disminuyó significativamente las proteínas principales asociadas con la invasión tumoral, en particular MMP-9 y TIMP-4. Además, MMP y TIMP se han relacionado con los efectos antiinvasores de los cannabinoides en el glioma. Específicamente, tanto TIMP-1 como MMP-2 fueron regulados negativamente por el tratamiento con THC de las células de glioma. Estos efectos fueron mediados por la acumulación de ceramida y la activación de la proteína de estrés p8 y, curiosamente, se observaron en ratones portadores de glioma y en dos pacientes con GBM recurrente que habían recibido inyecciones intratumorales con THC.

Curiosamente, el tratamiento de las células madre del glioblastoma con CBD regulaba positivamente la expresión de Aml-1a de una manera dependiente de TRPV2 y PI3K/Akt, lo que induce autofagia y anula la quimiorresistencia de GSCs a la terapia BCNU. Otro mecanismo potencial que regula la "potencia" de las células madre del glioblastoma en el tratamiento con cannabinoides implica el aumento intracelular de ROS. Específicamente, se demostró que el CBD inhibe la autorrenovación de las células madre del glioblastoma mediante la activación de la vía p38-MAPK y la regulación negativa de mediadores clave de células madre como Sox2, Id1 y p-STAT3. In vivo, el tratamiento de las células madre del glioblastoma con CBD inhibió la proliferación de células tumorales, activó la caspasa-3 proapoptótica y prolongó significativamente la supervivencia de los ratones. A pesar de que un subconjunto de GSC se adaptó al tratamiento con CBD y condujo a un nuevo crecimiento tumoral, este fenómeno podría ser mejorado mediante la terapia combinada con CBD y moduladores de moléculas moduladoras de ROS.

El tratamiento de las células del glioblastoma con una mezcla de CBD aumenta su sensibilidad a la irradiación. Estos resultados in vitro fueron recapitulados en un modelo de glioma murino, que mostró reducciones dramáticas en los volúmenes tumorales, cuando ambos cannabinoides se combinaron con irradiación.

La administración conjunta de THC más CBD (en una proporción de 1:1) con un agente alquilante temozolomida (TMZ) reduce sinérgicamente el crecimiento de gliomas subcutáneos tras la inyección local y muestra una mayor acción antitumoral en modelos ortotópicos utilizando xenoinjertos con administración de medicamentos via oral.

Los efectos beneficiosos de las preparaciones de THC:CBD en modelos preclínicos han llevado a un ensayo clínico de fase II controlado con placebo que investiga una mezcla de THC:CBD en combinación con TMZ de dosis intensa en pacientes con GBM (ensayo clínico NCT01812603). La compañía GW Pharmaceuticals informó en su estudio resultados positivos en el tratamiento de GBM (Schultz y Beyer, 2017; Schultz, 2018). Este estudio incluyó a 21 pacientes adultos con GBM confirmado histopatológicamente y con una escala de Karnofsky del 60% o más (ensayo clínico NCT01812603; Schultz y Beyer, 2017) Los pacientes recibieron por vía oral un máximo de 12 pulverizaciones por día, entregando 100 μl de una solución que contenía 27 mg/ml de THC y 25 mg/ml de CBD. El grupo de control recibió TMZ solamente y tuvo una tasa de supervivencia a 1 año del 44%. En contraste, el grupo THC:CBD más TMZ mostró una tasa de supervivencia al 1 año del 83% con una supervivencia media de 662 días en comparación con 369 días en el grupo control. (Schultz y Beyer, 2017; Schultz, 2018). Estos primeros resultados de las investigaciones clínicas son prometedores y apuntan a la importancia de la investigación traslacional cannabinoide que conduce a estudios clínicamente relevantes.

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Página revisada el 7 de Agosto del 2020

Málaga, España (Spain)

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