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Cannabinoides para tratar el glioblastoma

9/Febrero/2020

Los cannabinoides tienen un perfil de seguridad bueno y no producen los efectos tóxicos generalizados como la mayoría de los fármacos quimioterápicos utilizados para el glioblastoma como la temozolomida. Además, los cannabinoides mejoran la supervivencia de las células gliales y las neuronas sanas. Así pues, tienen un efecto antiproliferativo selectivo para las células tumorales cerebrales, sin dañar a las células cerebrales normales que incluso parece protegerlas.

Los mecanismos responsables del efecto de los cannabinoides actuando de esta manera selectiva contra las células del glioblastoma está relacionado con la sobreexpresión del receptor CB2 en las células tumorales. En células gliales cancerosas los cannabinoides activadores CB1/CB2 causan apoptosis, cosa que en las células normales no producen tal efecto.

La administración del agonista selectivo CB2 JWH133 fue eficaz contra las células tumorales, y no afectó la supervivencia o morfología de los astrocitos normales. La insignificante expresión del receptor CB2 en el cerebro normal y su abundancia en gliomas de alto grado parece conferir una seguridad relativa de los agonistas selectivos CB2 para la terapia dirigida de glioma. Además, los compuestos selectivos CB2 están desprovistos de efectos secundarios indeseables, atribuidos al abuso de la marihuana, que están mediados por el receptor CB1.

Debido a alteraciones genéticas y epigenéticas, los glioblastomas malignos son altamente resistentes a la radiación y quimioterapia. Las estrategias terapéuticas principales para el manejo de todos los tumores cerebrales primarios siguen siendo en su mayoría paliativos, dejan sobrevivientes con déficits neurológicos devastadores y frecuentemente con un alto riesgo de recurrencia de la enfermedad. Los cannabinoides son capaces de anular las alteraciones de las vías reguladoras y apoptóticas del crecimiento, causadas por mutaciones comunes notificadas en los glioblastomas primarios y secundarios. La acción pro-apoptótica de los cannabinoides se basa en la generación de ceramida y la interrupción de las vías de señalización cruciales para la regulación de la proliferación celular, diferenciación o apoptosis.

El tratamiento de las células del glioblastoma con una mezcla de CBD aumenta su sensibilidad a la irradiación. Estos resultados in vitro fueron recapitulados en un modelo de glioma murino, que mostró reducciones dramáticas en los volúmenes tumorales, cuando ambos cannabinoides se combinaron con irradiación.

La administración conjunta de THC más CBD (en una proporción de 1:1) con un agente alquilante temozolomida (TMZ) reduce sinérgicamente el crecimiento de gliomas subcutáneos tras la inyección local y muestra una mayor acción antitumoral en modelos ortotópicos utilizando xenoinjertos con administración de medicamentos via oral.

Los efectos beneficiosos de las preparaciones de THC:CBD en modelos preclínicos han llevado a un ensayo clínico de fase II controlado con placebo que investiga una mezcla de THC:CBD en combinación con TMZ de dosis intensa en pacientes con GBM (ensayo clínico NCT01812603). La compañía GW Pharmaceuticals informó en su estudio resultados positivos en el tratamiento de GBM (Schultz y Beyer, 2017; Schultz, 2018). Este estudio incluyó a 21 pacientes adultos con GBM confirmado histopatológicamente y con una escala de Karnofsky del 60% o más (ensayo clínico NCT01812603; Schultz y Beyer, 2017) Los pacientes recibieron por vía oral un máximo de 12 pulverizaciones por día, entregando 100 μl de una solución que contenía 27 mg/ml de THC y 25 mg/ml de CBD. El grupo de control recibió TMZ solamente y tuvo una tasa de supervivencia a 1 año del 44%. En contraste, el grupo THC:CBD más TMZ mostró una tasa de supervivencia al 1 año del 83% con una supervivencia media de 662 días en comparación con 369 días en el grupo control. (Schultz y Beyer, 2017; Schultz, 2018). Estos primeros resultados de las investigaciones clínicas son prometedores y apuntan a la importancia de la investigación traslacional cannabinoide que conduce a estudios clínicamente relevantes.

Bibliografía

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On the influence of cannabinoids on cell morphology and motility of glioblastoma cells T Hohmann, K Feese, C Ghadban, F Dehghani… - PloS one, 2019 - ncbi.nlm.nih.gov

A Novel Highly Selective Cannabinoid CB2 Agonist Reduces in vitro Growth and TGF-beta Release of Human Glial Cell Tumors C Cioni, M Tassi, G Marotta, C Mugnaini… - … System Agents in …, 2019 - ingentaconnect.com

Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders L Cristino, T Bisogno, V Di Marzo - Nature Reviews Neurology, 2019 - nature.com

Cannabinoids in glioblastoma therapy: new applications for old drugs CA Dumitru, IE Sandalcioglu, M Karsak - Frontiers in molecular …, 2018 - frontiersin.org

The antitumor activity of plant-derived non-psychoactive cannabinoids SD McAllister, L Soroceanu, PY Desprez - Journal of neuroimmune …, 2015 - Springer

Cannabinoids selectively inhibit proliferation and induce death of cultured human glioblastoma multiforme cells SD Mc Allister, C Chan, RJ Taft, T Luu… - Journal of neuro …, 2005 – Springer