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Tratamiento dirigido a las células madre del glioblastoma

29/Enero/2020

Estudios recientes demuestran que las células madre de glioma (GSC) representan una subpoblación de células dentro del glioblastoma que se caracterizan por una mayor resistencia a la quimioterapia y la radioterapia, lo que sugiere que es probable que sean responsables del fracaso del tratamiento y las altas tasas de recurrencia en el glioblastoma. Por lo tanto, se consideran un objetivo relevante para la terapia de glioblastoma, y ​​la eliminación de las GSC es crucial en el tratamiento del glioblastoma. La estrategia se centra principalmente en la ablación directa de las GSC al apuntar a los marcadores de la superficie celular y las vías específicas que se requieren para mantener la potencia de los GSC. Sin embargo, se ha reconocido cada vez más que otra forma  específica es alterar la capacidad de las GSC para interactuar con su microambiente, incluida su dependencia de la angiogénesis y sus propiedades inmunes evasivas.

Biología de células madre del cáncer

En su definición más básica, las células madre poseen la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse. La autorrenovación es una función crítica de las células madre, ya que deben persistir durante toda la vida útil del organismo. Esta calidad de autorrenovación se comparte entre las células madre y las células cancerosas. No es sorprendente que haya varias vías de señalización que se han identificado, y probablemente muchas otras aún por identificar, que se comparten entre estos dos tipos de células. Entre estos se encuentran las vías de señalización Notch, Sonic hedgehog (Shh) y Wnt. Estas vías son esenciales para preservar la multipotencia y la autorrenovación.

Vías de señalización implicadas

En comparación con las NSC, las GSC exhiben una mayor capacidad de autorrenovación y una diferenciación comprometida. Las GSC regulan al alza una serie de vías de señalización necesarias para mantener la potencia de NSC, lo que les permite mejorar su potencia y supervivencia celular aberrante, lo que en consecuencia conduce a la tumorigénesis. Por lo tanto, comprender mejor las vías de señalización en el desarrollo neural normal, incluyendo Notch, proteínas morfogénicas óseas (BMP), NF- κ B, Wnt, factor de crecimiento epidérmico (EGF) y Shh brindará información significativa sobre las características celulares de los GSC y ayudará en el diseño de mejores estrategias de tratamiento para el glioblastoma.

Tratamientos dirigidos

EGFRvIII/CD133 define la población de GSC con el mayor grado de capacidad de autorrenovación e iniciación de tumores, aunque hay GSC que no muestran CD133. Anticuerpos dirigidos contra este marcador de superficie podrían ser útiles.

La molécula de adhesión celular L1 (L1CAM, CD171) es un regulador de la supervivencia celular y se expresa preferentemente en GSC CD133. La eliminación de L1CAM mediada por shRNA disminuyó la capacidad de formación de esferas e indujo la apoptosis de células de glioma CD133 +, pero no CD133− in vitro. L1CAM es necesario para mantener el crecimiento y la supervivencia de las células de glioma CD133 + tanto in vivo como in vitro , y  puede representar un objetivo terapéutico específico de GSC para mejorar el tratamiento del glioblastoma y posiblemente otros tumores cerebrales.

Las vías de señalización, como Notch, Shh, VEGF, STAT3 y BMP, son importantes para regular la auto-renovación y diferenciación de GSC. Por lo tanto, dirigirse a estas vías de señalización y sus receptores en GSC es prometedor para la terapia de glioblastoma. 

El microambiente del glioblastoma está compuesto principalmente por microvasculatura y los macrófagos asociados a tumores. Se ha reconocido que el nivel de VEGF se correlaciona con la formación de microvasculatura y el crecimiento tumoral. El reconocimiento de la vía del VEGF como un regulador clave de la angiogénesis ha llevado al desarrollo de varios agentes dirigidos al VEGF como el bevacizumab.  Los M2 TAM podrían facilitar el crecimiento del tumor de glioblastoma al promover la neovascularización y desempeñar un papel de soporte tumoral en la progresión del glioblastoma. Recientemente, se ha descubierto que las GSC secretan periostina (POSTN) para reclutar TAM para apoyar la progresión del glioblastoma. El silenciamiento de POSTN en GSC redujo notablemente la densidad de TAM, inhibió el crecimiento tumoral y aumentó la supervivencia de ratones que portaban xenoinjertos derivados de GSC. Estos estudios indican que enfocarse en la interacción entre los GSC y su microambiente podría representar un enfoque alternativo en la terapia de glioblastoma.

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