¿Cómo se trata el glioblastoma?

El tratamiento actual del glioblastoma incluye la resección quirúrgica, seguida de la radiación y la administración de temozolomida, un agente alquilante administrado por via oral.

 

La resección quirúrgica extensa, es la forma más eficaz de aumentar la supervivencia de los pacientes con glioblastoma, pero puede ser difícil dependiendo de la localización del tumor y la infiltración de zonas sensibles, particularmente cuando se trata de áreas cerebrales altamente especializadas, como las implicadas en el habla, la función motora y los sentidos.

El comportamiento altamente infiltrante del glioblastoma hace que la cirugía sea poco eficaz, ya que las células tumorales y las células madre del glioblastoma colonizan el tejido cerebral circundante causando recaídas que a veces aparecen en zonas alejadas del tumor inicial.

Las técnicas de imagen actuales para el diagnóstico hacen posible hoy en día un enfoque quirúrgico más agresivo con menos efectos secundarios al poder localizar mejor esas áreas sensibles.

 

Las técnicas de diagnóstico por imagen incluyen la resonancia magnética funcional y técnicas de difusión, durante la fase preparatoria, y ultrasonidos, tomografía computarizada y la resonancia magnética durante la cirugía.

 

Además de estas técnicas, el uso de la radiocirugía con gamma knife ha proporcionado mejoras en el tratamiento para el glioblastoma recurrente. La radiocirugía gamma knife es un tipo de radiocirugía estereotáctica capaz de administrar una alta dosis de radiación al tumor, sin dañar el tejido circundante sano y se utiliza particularmente en la recidiva. No requiere cirugía y minimiza la necrosis producida en tejido cerebral circundante. La principal desventaja es que las áreas tumorales mal detectadas por la RMN no pueden ser tratadas adecuadamente por la radiocirugía. Además, la radionecrosis y especialmente el edema inducido por la radiación pueden producir efectos secundarios en un alto porcentaje de pacientes, alrededor del 32%, que reciben altas dosis de radiación. La administración concomitante de bevacizumab puede prolongar el tiempo sin recidiva tumoral y reduce significativamente los efectos adversos detectables de radiación.

La hipertermia es otra forma de tratamiento de pacientes con glioblastoma. La hipertermia lleva la temperatura del tejido tumoral a un rango de 45 grados, induciendo así cambios fisiológicos en las células tumorales, como el desdoblamiento de proteínas, la agregación o la alteración de las vías de transducción de señal, lo que eventualmente conduce a la apoptosis. La hipertermia generalmente se logra mediante el uso de microondas, irradiación infrarroja, ultrasonidos y tubos que contienen agua caliente. Hay limitaciones, incluyendo el calentamiento no deseado de tejido sano con propagación de calor por la sangre, especialmente en tumores altamente vascularizados, y la baja difusión del calor a su destino. Los materiales magnéticos se pueden utilizar para inducir hipertermia (hipertermia magnética), pero todavía quedan algunos efectos secundarios indeseables. El uso de nanopartículas en combinación con hipertermia es un enfoque novedoso que permite el calentamiento controlado del tejido tumoral de manera dirigida.

A pesar de estas tecnologías, la diferenciación entre el cerebro normal y el tejido tumoral sigue siendo un desafío importante e, incluso a pesar de los avances en la resección quirúrgica, el pronóstico para los pacientes con glioblastoma sigue siendo malo.

En la terapia farmacológica, se han hecho grandes esfuerzos para desarrollar nuevas herramientas farmacológicas que conducen a una serie de ensayos clínicos en curso. El tratamiento clásico incluye la temozolomida para pacientes con glioblastoma. La temozolomida es un derivado del agente alquilante dacarbazina y es activo contra los cánceres humanos como los melanomas y los astrocitomas induciendo la detención del ciclo celular en la fase G2/M y conduciendo a la apoptosis. Particularmente, la temozolomida actúa metilando residuos de adenina y guanina para formar N3-metiladenina, N7-metilguanina y O6-metilguanina. Las bases metiladas pueden ser reparadas por sistemas enzimáticos de reparación del ADN que revierten la metilación de la guanina inducida por temozolomida, evitando así el inicio de la apoptosis. Los mecanismos de resistencia a la temozolomida dependen de diferentes sistemas de reparación del ADN, entre los que la metilguanina metiltransferasa (MGMT). La MGMT es una enzima implicada en los procesos de reparación del ADN que contrarrestan la mutagénesis de los agentes alquilantes. Altos niveles de MGMT conducen a un fenotipo que es resistente a los agentes alquilantes. La MGMT es probable que desempeñe un papel importante en el fracaso terapéutico. De hecho, el silenciamiento epigenético del gen MGMT mediante la metilación de su promotor se asocia con la pérdida de la expresión MGMT y la disminución de la actividad de reparación del ADN. La metilación del promotor también se ha asociado con una supervivencia global más prolongada en pacientes con glioblastoma tratados con carmustina o temozolomida. Para mejorar la resistencia, se diseñó la combinación de capecitabina y temozolomida.

La capecitabina es un profármaco del análogo de la pirimidina 5-FU, que se convierte enzimáticamente a 5-FU y conduce a la inhibición de la actividad de reparación MGMT, probablemente a través del agotamiento de la proteína MGMT y el ARNm. Los ensayos clínicos, incluida la asociación capecitabina/temozolomida, siguen en curso.

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28/Agosto/2019