Dieta cetogénica en el glioblastoma

 

Los datos clínicos preliminares sugieren que la dieta cetogénica es segura. Aunque la escasez de datos clínicos indican que la eficacia  para mejorar la supervivencia no se ha demostrado en estudios prospectivos, los resultados en laboratorio por múltiples investigadores indican que es una buena medida adjuvante que frena las células madre del glioblastoma.

En las células cancerosas, la dieta cetogénica se dirige al metabolismo de la glucosa, suprime el factor de crecimiento similar a la insulina‐1 y las vías PI3K / AKT / mTOR, y reduce la caquexia del cáncer y el desgaste muscular y la fatiga. Las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de la dieta cetogénica permiten que mejore la resistencia y el rendimiento deportivo al tiempo que previene la debilidad muscular y orgánica inducida por el ejercicio. Reduce la alodinia asociada a los síndromes metabólicos y promueve la regeneración axonal y sensorial periférica.

En casi 100 años no se han logrado avances importantes en la mejora de la supervivencia global del glioblastoma. El tratamiento actual es la resección quirúrgica seguida de radioterapia con quimioterapia concomitante de temozolomida.

A menudo, se prescriben corticoesteroides (dexametasona) a los pacientes con glioblastoma para reducir el edema tumoral y la infamación. El tratamiento actual altera el ciclo de la glutamato-glutamina aumentando así la disponibilidad de glucosa y glutamina en el microambiente tumoral. La glucosa y la glutamina son los principales combustibles fermentables que subyacen a la resistencia de la terapia e impulsan el crecimiento del glioblastoma a través de la fosforilación en el citoplasma y las mitocondrias.

La evidencia actual indica que la terapia cetogénica puede reducir la disponibilidad de glucosa y eleva los cuerpos cetónicos que son neuroprotectores y no fermentables. Los estudios demuestran que la terapia cetogénica podría debilitar las células tumorales sin causar daño neuroquímico, mejorando así la supervivencia total y libre de progresión para los pacientes con glioblastoma.

Además de servir como fuente de energía, los cuerpos cetónicos Acetoacetato (AA) y el β-hidroxibutitrato (βHB) pueden modular las respuestas inflamatorias e inmunitarias y ejercer efectos directos contra el cáncer mediante la regulación de la expresión génica, vías de señalización celular, o el aumento estrés oxidativo. Debido a los métodos en la implementación de ensayos clínicos, los datos sobre la eficacia de la dieta cetogénica son controvertidos. La evidencia anecdótica, sin embargo, sugiere que la dieta cetogénica puede ser beneficial como una terapia complementaria para tumores cerebrales pediátricos y adultos. Aún no se ha determinado si los efectos antitumorales de la terapia cetogénica se deben a la disminución de glucosa disponible para las células tumorales o a una interacción citotóxica con los cuerpos cetónicos. La combinación de la dieta cetogénica con la inhibición glucolítica puede ser una prometedora terapia adjunta para inhibir la glucólisis mientras que también expone las células neoplásicas a los cuerpos de cetona circulantes.

El mecanismo mediante el cual AA promueve la muerte celular del glioblastoma y sus células madre, sin embargo, se entiende menos. Estudios recientes han sugerido que AA, pero no βHB puede estar aumentando las especies reactivas de oxígeno (ROS) disminuyendo los niveles de ATP y desencadenando la apoptosis. Otro estudio ha demostrado que el tratamiento con AA redujo los niveles de ATP y la proliferación en células cancerosas que sobreexpresan UCP2. Los altos niveles de UCP2 en comparación con el tejido no tumoral observado en el GBM adulto y pediátrico pueden ser una respuesta adaptativa para neutralizar los efectos citotóxicos de ROS. La combinación de 0,05mM de 2-DG con concentraciones clínicamente relevantes de AA (1-5 mM) sugiere una interacción sinérgica potencial. Esto es coherente con un informe anterior en el que la combinación de una dieta cetogénica y 2-DG redujo significativamente el tamaño del tumor en un modelo de ratón de glioma. 2-DG por sí solo no puede reducir el volumen tumoral en su modelo, mientras que la dieta cetogénica por sí sola reduce el volumen del tumor en un 40%. Sin embargo, la dieta cetogénica combinada con 2-DG reduce el volumen tumoral en un 80% en comparación con los ratones de la dieta estándar. Los hallazgos en el GBM humano pueden tener implicaciones significativas para futuros pacientes, ya que se logran pérdidas importantes en la viabilidad celular con concentraciones muy bajas y fisiológicamente factibles. El tratamiento con AA aumenta directamente la expresión UCP2. Esta regulación ascendente puede explicar la sinergia potencial observada debido al mayor desacoplamiento de la membrana mitocondrial por UCP2, permitiendo así los intermedios del ciclo TCA para acumular y filtrar en el citosol afectando negativamente a las enzimas al comienzo de la vía glucolítica. Si es cierto, el tratamiento combinado inhibiría la vía glucolítica en dos frentes: inhibición negativa de las enzimas glucolíticas de iniciación por AA, así como la inhibición glucolítica inducida por 2 DG, exacerbando el estrés metabólico. Estas observaciones subrayan la importancia de las modalidades dirigidas al metabolismo en el GBM y demuestran un posible mecanismo por el cual los cuerpos cetónicos combinados con la inhibición glucolítica promueven la apoptosis en las líneas celulares madre y del GBM.

Sabemos que la glucosa y la glutamina son los principales combustibles fermentables utilizados para impulsar el rápido crecimiento de la mayoría de los tumores, incluyendo el glioblastoma. Hay niveles altos de glucosa y glutamina dentro de los quistes tumorales del glioblastoma que podrían ser utilizados como combustible para las células del tumor en crecimiento. La glucosa y la glutamina son los combustibles fermentables más fácilmente disponibles que favorecen el crecimiento de glioblastoma a través de la glicolisis y la glutaminolisis.

La glucosa impulsa el crecimiento tumoral a través de la fermentación aeróbica (Warburg efect), mientras que la glutamina impulsa el crecimiento tumoral a través de la glutaminolisis. El metabolismo de la glucosa y la glutamina también es responsable de la alta capacidad antioxidante de las células tumorales, lo que las hace resistentes a la quimioterapia y a la radioterapia. La fermentación aeróbica compensa la respiración disfuncional en el cáncer. Es importante mencionar que la glucosa y la glutamina pueden proporcionar todos los sustratos anabolizantes necesarios para la glicolisis en el citoplasma y glutaminolisis en la mitocondria. Por lo tanto, la fermentación impulsada por la glucosa y la glutamina subyace a la producción de energía necesaria para el crecimiento y la invasión de glioblastoma.

Hay evidencias que demuestran que la supervivencia es más corta en pacientes con glioblastoma con niveles más altos de glucosa en sangre que en pacientes con niveles bajos de glucosa. Además, la dexametasona no solo aumenta aún más los niveles de glucosa en sangre, sino que también aumenta los niveles de glutamina a través de la inducción de la actividad de glutamina sintetasa.

 

Las inmunoterapias podrían ser efectivas para la administración de glioblastoma, siempre y cuando exista evidencia que demuestre que no aumentan la inflamación o no aumentan la disponibilidad de glucosa y glutamina en el microambiente tumoral, como se observó en cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Visto en conjunto, el tratamiento actual no favorece el microambiente tumoral y facilita la entrega de glucosa y glutamina a las células glioblastoma, todo lo cual contribuirá a la recurrencia del tumor y la progresión rápida. La glucosa y la glutamina son los principales metabolitos necesarios para la síntesis de glutatión y superóxido dismutasa, que hacen que las células glioblastoma sean resistentes a la quimioterapia y la radioterapia. Se sabe que la fermentación aeróbica elevada también impulsa el fenotipo multirresistente, que protege las células glioblastoma de la quimioterapia tóxica. Por lo tanto, el aumento de los metabolitos de energía fermentables y la alteración del microambiente tumoral puede explicar, en parte, por qué la supervivencia global sigue siendo tan pobre para la mayoría de los pacientes con glioblastoma.

La terapia cetogénica está emergiendo como una estrategia terapéutica alternativa o complementaria viable para los gliomas malignos. La restricción calórica y las dietas cetogénicas bajas en carbohidratos reducen la glucosa necesaria para conducir el efecto de Warburg, y elevan los cuerpos cetónicos que no pueden ser metabolizados en las células tumorales debido a defectos en la estructura y función mitocondrial.

Ha habido informes, sin embargo, sugiriendo que algunos tumores cerebrales pueden oxidar cuerpos cetónicos o expresar enzimas para el metabolismo de los cuerpos cetónicos.

La glucosa y la glutamina se convierten en los combustibles principales para aumentar las reacciones de fosforilación a nivel de sustrato en el citoplasma y las mitocondrias, respectivamente. Los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos no pueden ser fermentados y por lo tanto no pueden servir como combustibles principales para las células tumorales. El microambiente glioblastoma es hipóxico, acidótico, y está enriquecido con glucosa y glutamina. Este microambiente se inflama menos bajo terapia cetogénica, que también reduce significativamente la masa tumoral y mejora la muerte de la célula apoptótica. La restricción calórica y la dieta cetogénica son antiinvasivas, antiangiogénicas, anti inflamatorias, y capaces de matar algunas células tumorales a través de la apoptosis. La implementación de terapia cetogénica también debe disminuir la necesidad de dosis altas de dexametasona, y prevenir la hiperglucemia inducida por esteroides.

Esta dieta podría demarcar mejor los márgenes del tumor, lo que facilitaría una mayor descarga del glioblastoma. De hecho, la resección total del tumor se considera una ventaja de supervivencia, y por lo tanto los efectos terapéuticos de terapia cetogénica deben mejorar la progresión supervivencia libre y global, lo que beneficiaría a los pacientes con glioblastoma.

La cetosis terapéutica está ligada a niveles reducidos de glucosa en sangre y niveles elevados de cuerpos cetónicos dentro de los rangos fisiológicos normales. La evidencia muestra que la cetosis terapéutica puede actuar sinérgicamente con varios fármacos y procedimientos para mejorar la gestión del cáncer mejorando la supervivencia total y libre de progresión. Por ejemplo, la oxigenoterapia hiperbárica aumenta el estrés oxidativo en las células tumorales, especialmente cuando se utiliza junto con terapias que reducen la glucosa en sangre y elevan las cetonas sanguíneas.

En la reducción de los niveles de glucosa en sangre, terapia cetogénica también reduciría los efectos inmunosupresores de lactato en el microambiente de glioblastoma. También hay evidencia de que la cetosis terapéutica puede facilitar la administración de fármacos a través de la barrera hematoencefálica.

Por lo tanto, la terapia metabólica cetogénica puede, frenar el rápido crecimiento del glioma, facilitar la entrega de fármacos a través de la barrera hematoencefálica, y, proteger y mejorar la eficiencia metabólica en las células cerebrales normales.  Actualmente no hay terapias que puedan atacar simultáneamente a estos múltiples impulsores del crecimiento de glioblastoma mientras que, al mismo tiempo, protegen las células neuronales normales.

 

Aunque muchos pacientes de glioblastoma han recibido terapia cetogénica, con el tratamiento actual es difícil lograr o manter persistentemente los valores del índice GKI de 1,0 un biomarcador para la cetosis terapéutica. Esto puede resultar en parte del estrés emocional y los tratamientos tóxicos del tratamiento actual, que elevan la glucosa. Algunos pacientes pueden tardar semanas en realizar una transición a un GKI cercano a 1,0.

 

Como la glucosa y la glutamina son los principales combustibles fermentables para el glioblastoma, la restricción estratégica de estos combustibles privará a las células del glioblastoma de energía. Como las bombas de la membrana plasmática son los mayores consumidores de ATP celular, la síntesis de ATP reducida causará que las células tumorales se hinchen y mueran.

 

Varios ensayos clínicos están investigando actualmente terapia cetogénica como un tratamiento complementario en pacientes que reciben tratamiento actual para Glioma maligno recurrente o recién diagnosticado.

Bibliografía recomendada

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An Assessment of Glioblastoma Metabolism Reveals Pathway-Specific Targets for Therapy J Sperry - 2019 - escholarship.or

Página actualizada el 28 de Octubre de 2020

Málaga, España (Spain)

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