Epilepsia en gliomas

Las convulsiones son frecuentes en pacientes con tumores cerebrales, representan un factor importante de morbilidad y requieren un manejo adecuado. Se ha calculado que en el 30 – 50% de los pacientes con glioma, las convulsiones son el síntoma inicial de presentación que conduce al diagnóstico tumoral.

 

Se estima además que entre el 40 y el 80% de los pacientes, experimentarán una convulsión en el transcurso de su enfermedad. Alrededor del 10 – 15% de los pacientes sometidos a neurocirugía por un glioma experimentarán una convulsión perioperativamente.

 

Es importante tener en cuenta que estas estimaciones se derivan de estudios centrados en pacientes con gliomas. El riesgo real de convulsiones depende de la histología subyacente y la ubicación del tumor. El mayor riesgo de convulsiones se ha descrito en pacientes con tumores glioneuronales, como gangliogliomas y tumores neuroepiteliales disembrioplásicos (DNET).

 

Aproximadamente el 74 – 86% de estos pacientes tendrán un evento epiléptico durante el transcurso de su enfermedad. Los pacientes con gliomas de bajo grado también tienen un mayor riesgo de padecer convulsiones (60 – 85%).

Por el contrario, el riesgo de convulsiones es relativamente bajo en pacientes con glioblastoma (28-49%).

El riesgo de convulsiones en pacientes con meningiomas varía mucho en los estudios y oscila entre el 12 y el 76% en función del estudio. El riesgo de convulsiones es mayor con los tumores de convexidad y con edema peritumoral.

Los pacientes con metástasis cerebrales parecen tener el menor riesgo de convulsiones en general (20 – 35%). Aunque hay una variación significativa basada en histología tumoral, componente hemorrágico, ubicación del tumor, y edema asociado. El riesgo de convulsiones por metástasis cerebrales es más bajo en pacientes con cáncer de mama (16%) y más alta en pacientes con melanoma (67%).

Estas diferencias en el riesgo de convulsiones se han explicado por la predilección de los DNETs, los gangliogliomas y los gliomas de bajo grado por las regiones temporo-insulares y frontales, así como la afectación predominante o la desorganización asociada de la corteza cerebral.

 

Por el contrario, los gliomas de alto grado y las metástasis cerebrales más comúnmente se encuentran en la sustancia blanca subcortical o en la interfase de la materia gris a la blanca. Además, los pacientes con gliomas de bajo grado, en particular los gliomas IDH, tienden a tener una supervivencia global más larga, lo que permite más tiempo para que ocurran convulsiones.

 

Los cambios a nivel molecular y celular dentro del microambiente tumoral cerebral pueden ser factores importantes que contribuyen al riesgo de convulsiones.

 

La displasia cortical y las anomalías estructurales asociadas con tumores glioneuronales (DNETs, gangliogliomas) pueden aumentar la epileptogenicidad.

 

La irritación de los tejidos debido a la hipoxia, los cambios en los niveles de pH locales dentro del microambiente tumoral y la presencia de hemosiderina en tumores hemorrágicos pueden reducir aún más el umbral de convulsiones.

 

Además, se han descrito alteraciones en los niveles inhibitorios (ácido γ-amino butírico (GABA)) y excitatorios (glutamato) en pacientes con gliomas de grado bajo y alto grado y pueden correlacionarse con el riesgo de convulsiones.

 

Más recientemente, se ha propuesto que 2-hidroxi-glutarato (2-HG), que se acumula en las células tumorales que albergan una mutación IDH, puede imitar la función excitatoria del glutamato en el receptor de N-metil-D-Aspartato (NMDA), lo que resulta en un aumento de la frecuencia de convulsión en pacientes con gliomas IDH.

 

Pronóstico

Las convulsiones en el momento del diagnóstico o al principio parecen estar asociadas con un beneficio en la supervivencia global en pacientes con gliomas de grado bajo y alto grado.

 

Esto puede atribuirse al hecho de que los tumores corticales y, por tanto, epileptógenos se descubren antes y pueden ser más susceptibles a la resección quirúrgica debido a la ubicación preferencial en los lóbulos frontal, temporal y parietal.

 

Además, los gliomas de bajo grado a menudo se caracterizan por una mutación del IDH, que representa tanto un biomarcador pronóstico que confiere un pronóstico más favorable como un biomarcador predictivo de la respuesta al tratamiento a la radiación y la quimioterapia. Además, la presencia de una mutación del IDH parece estar asociada con un aumento del riesgo de convulsiones independiente de la ubicación del tumor y el grado tumoral, tal vez debido a los efectos glutaminérgicos de 2-HG.

 

A diferencia de estas asociaciones de pronóstico favorables, las convulsiones recurrentes o que empeoran después de la terapia dirigida al tumor en gliomas de bajo grado y de alto grado tienen un pronóstico deficiente porque este con frecuencia anuncia la progresión del tumor subyacente.

 

Tratamiento

 

Las convulsiones y la epilepsia debidas a los tumores cerebrales subyacentes tienen un impacto significativo en la calidad de vida en pacientes afectados.

 

Además de la morbilidad causada por las convulsiones, los efectos secundarios de los medicamentos antiepilépticos con frecuencia agravan aún más el deterioro neurocognitivo ya presente debido al tumor cerebral subyacente.

 

Por lo tanto, se debe tener cuidado al considerar la indicación y elección de fármacos antiepilépticos. Los estudios han demostrado que en ausencia de convulsiones u otros síntomas neurológicos, los efectos secundarios de los fármacos antiepilépticos representan el factor más importante que influye en la calidad de vida de esta población de pacientes.

 

Si es posible, el primer paso en la administración con epilepsia asociada al tumor es la resección máxima segura del tumor. Esto es particularmente crítico en pacientes con tumores de crecimiento lento asociados con un alto riesgo de convulsiones. Se ha demostrado que la resección completa del tumor elimina las crisis epilépticas en el 80 – 90% de los tumores glioneuronales y hasta el 64 – 82% de los gliomas de bajo grado, respectivamente.

 

Del mismo modo, el control de las convulsiones duraderas se puede lograr en hasta un 62 – 83% de los pacientes con meningiomas después de una resección tumoral total y en hasta un 98% de los pacientes tras la resección de la metástasis cerebral.

 

En los gliomas de alto grado, la resección máxima segura seguida del tratamiento con radiación combinada y temozolomida conduce al control de las convulsiones en hasta un 77% de los pacientes.

 

Basándose en estudios retrospectivos, la radioterapia parece tener un efecto independiente sobre el control de las convulsiones en los gliomas. Se ha demostrado que hasta el 38% de los pacientes están libres de convulsiones y un 75 – 77% logran reducir la frecuencia de las convulsiones después de la radiación sola. Del mismo modo, el tratamiento con los agentes alquilantes temozolomida y la combinación de procarbazina, CCNU y vincristina (PCV) pueden contribuir al control de las convulsiones.

 

El uso profiláctico de agentes anticonvulsivos en pacientes con tumores cerebrales que nunca tuvieron una convulsión ha sido controvertido. Los estudios apoyan la Academia Americana de Neurología que recomiendan suspender los fármacos antiepilépticos profiláctico 1 – 2 semanas después de la cirugía tumoral cerebral en pacientes que nunca tuvieron una convulsión clínica.

 

En los pacientes que han sufrido una convulsión, generalmente se recomienda la terapia antiepiléptica. Las convulsiones en pacientes con tumores cerebrales se consideran sintomáticas y pueden clasificarse como convulsiones focales simples o complejas con o sin generalización secundaria.

 

La elección del fármaco antiepiléptico (AED) está influenciada por factores individuales del paciente, como la edad, el sexo, las comorbilidades y los comedicamentos.

 

Los fármacos antiepilépticos que se sabe que alteran la función de las coenzimas del citocromo P450 hepático (CYP450) (p. ej., fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, etc.) generalmente se evitan en pacientes con tumores cerebrales dado el potencial de interacciones medicamentosas con quimioterapias concomitantes.

 

Los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas CYP450 pueden acelerar el metabolismo y disminuir la eficacia de los corticosteroides y los agentes quimioterapéuticos, incluyendo nitrosoureas, paclitaxel, ciclofosfamida, etoposida, topotecán, irinotecán, tiotepa, doxorubicina y metotrexato.

 

Los AEDs que interactúan con el sistema CYP450 también pueden alterar los niveles séricos de inhibidores de la tirosina cinasa, como imatinib. Si se tienen que considerar fármacos antiepilépticos con posibles interacciones del CYP450, se debe seleccionar el agente antiepiléptico con el mejor perfil de eficacia-toxicidad en función de los factores relacionados con el paciente y el tratamiento.

 

Levetiracetam y ácido valproico son los fármacos antiepilépticos más comúnmente utilizados en pacientes con tumores cerebrales.

 

La lamotrigina puede representar una alternativa razonable debido a su perfil de efecto secundario favorable, pero su uso es limitado, dado el riesgo de erupción cutánea y la complicación rara pero potencialmente mortal de Síndrome de Stevens-Johnson.

 

La lacosamida es otro fármaco antiepiléptico que parece ser eficaz, es bien tolerado, y tiene pocas interacciones medicamentosas.

Bibliografía recomendada

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4/Sep/2019