Estudio de tratamiento combinado dirigido a las células madre cancerosas del glioblastoma modulando mTOR, MGMT, VEGF, AKT, STAT3, Wnt y P53.

Investigador: Dr. Marcos Escosa Bagé.

Inicio: Enero/2020.

Estado: Activo. No Reclutando.

Duración: Variable (1-3 años).

Tipo de estudio: Prospectivo sin casos control.

Descripción general del estudio: Partiendo de los resultados de otros protocolos de tratamiento como CUSP9, el efecto de los inhibidores del sistema renina angiotensina, inhibidores de Wnt o los recientes resultados del efecto antiapoptótico obtenidos con inhibidores de la recaptación de serotonina y los antioxidantes naturales, que han demostrado mejorar la eficacia del tratamiento clásico con temozolamida (protocolo Stupp), hemos seleccionado los medicamentos con más potencial antitumoral demostrado en diferentes estudios o ensayos clínicos, con la esperanza de obtener mejores resultados.

En esta investigación aplicamos un tratamiento basado en una combinación novel de medicamentos que atacan las células madre del glioblastoma inhibiendo diferentes vías de señalización de manera sinérgica.

Dicha combinación se realiza de una manera estratégica, según el momento en que se encuentre el paciente del tratamiento estandar con quimioterapia y/o radioterapia, ya que actúa potenciándolo y disminuyendo al mismo tiempo la resistencia al mismo mediada por las células madre.

Todos los medicamentos utilizados en este protocolo actúan contra las células madre del glioblastoma. Cada medicamento actúa a través de mecanismos diferentes, de manera que el efecto terapéutico viene dado por múltiples vías de acción que debilitan la proliferación tumoral y facilitan la acción de la quimioterapia clásica.

Este tratamiento está basado en la combinación de diferentes medicamentos, aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) para el cáncer, combinados con potentes antioxidantes que han demostrado mejorar la resistencia a temozolomida y radioterapia. 

Justificación científica:

Las células madre cancerosas (CSC) en tumores cerebrales humanos se descubrieron inicialmente mediante la identificación de células que expresan el marcador de superficie celular CD133, una glucoproteína transmembrana pentaspan de la superficie celular ubicada en las protuberancias de la membrana plasmática. Esta observación se amplió aún más mediante un estudio que demostró células precursoras neurales de tipo tallo en GB, que pueden iniciar el crecimiento y la recurrencia del tumor incluso después de trasplantes seriados múltiples. Las CSC se dividen asimétricamente dando lugar a CSC idénticas altamente tumorigénicas y células cancerosas no tumorigénicas que forman la mayor parte del tumor, contribuyendo a la heterogeneidad intratumoral. La naturaleza agresiva de GB se atribuye a la presencia de pequeñas subpoblaciones de CSC y las posibles opciones de tratamiento molecular para atacar estas GB CSC se revisaron ampliamente. Las CSC de GB en reposo tienen la capacidad de autorrenovación y proliferación perpetuas respaldadas por factores microambientales tumorales, incluidos el TGF-β y la hipoxia, para promover la recurrencia del tumor, proporcionando una posible explicación de la resistencia a los tratamientos convencionales. Esta capacidad de autorrenovación es mantenida por las vías de señalización Notch, Sonic hedgehog y Wnt. Por otro lado, las células cancerosas no madre pueden convertirse en CSC debido a alteraciones epigenéticas que confieren plasticidad fenotípica a la población de células de glioma. La evidencia reciente sugiere que la plasticidad dinámica y la interconversión bidireccional son posibles en poblaciones de tumores heterogéneos.

Los marcadores CSC expresados ​​en GB se clasifican de acuerdo con la localización celular que incluye marcadores de superficie celular (p. Ej., CD133, CD15, A2B5, L1CAM), proteínas del citoesqueleto (p. Ej., Nestina), factores de transcripción (p. Ej., SOX2, NANOG, OCT4), factores postranscripcionales (p. ej., Musashi1) y supresores transcripcionales polycomb (p. ej., Bmi1, Ezh2). Yamanaka y col. lograron un avance significativo con el descubrimiento de que las células embrionarias de ratón maduras y los fibroblastos adultos pueden reprogramarse para formar células madre pluripotentes al agregar una combinación de factores de transcripción clave OCT4, SOX2, c-MYC y KLF4. Se sabe que estos factores se expresan por las células madre embrionarias (ESC), y la sobreexpresión de estos factores de transcripción puede dar como resultado la transformación de las células somáticas en células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Las poblaciones primitivas que expresan marcadores ESC como NANOG4, KLF4, c-MYC, OCT4 y SOX2 se identificaron en GB. Es importante destacar que NANOG se identificó como un factor pronóstico independiente para predecir la supervivencia de GB. Anteriormente propusimos la presencia de una jerarquía de CSC en GB, lo que implica que las células OCT4 + representan las CSC más primitivas, que pueden diferenciarse para formar células progenitoras SOX2 + y SALL4. Se observa una jerarquía de células madre invariable en GB con células madre de ciclo lento que dan lugar a células progenitoras de ciclo rápido que a su vez generan células no proliferativas, con la presencia de células madre atípicas donde la quimioterapia facilita la proliferación de células madre resistentes a los medicamentos.

Los factores de transcripción, incluidos OCT4 y SOX2, pueden desempeñar un papel fundamental en la autorrenovación perpetua de las CSC de GB. SOX2, que está altamente expresado en GB, se considera un factor de transcripción maestro crucial para mantener la pluripotencia de los ESC de mamíferos y se correlaciona exponencialmente con la expresión de CD133, un marcador de la superficie celular comúnmente visto en tumores cerebrales como se describió anteriormente. Se ha demostrado que SOX2 es crucial para mantener la plasticidad para la conversión bidireccional entre células de glioma diferenciadas y similares al cáncer en xenoinjertos de ratón derivados del paciente. Además, se demostró que el silenciamiento de SOX2 en células iniciadoras de tumores GB inhibe la proliferación tumoral, proporcionando una estrategia de tratamiento potencial para GB a nivel celular. Por ejemplo, se demostró que la tunicamicina, un inhibidor de la glucosilación ligada a N que actúa como un inductor de estrés del retículo endoplásmico, causa la detención del ciclo celular en la fase G1, bloqueando la capacidad de autorrenovación de los CSC de glioma al reducir la expresión de SOX2.

Las técnicas de resonancia magnética multimodal, como la imagen del tensor de difusión junto con la espectroscopía de resonancia magnética confirmaron la presencia de células tumorales más allá del borde que mejora el contraste. Estos bordes tumorales infiltrantes albergan porcentajes significativamente más altos de células CD133 + y están asociados con un mayor índice de proliferación. Además, las células tumorales encontradas en el cerebro normal más allá del margen de captación del contraste, también muestran la presencia de células CD133 + y SOX2, confirmando la naturaleza infiltrativa de GB y que estas CSC son un reservorio para el inicio de la recurrencia del tumor después de la resección quirúrgica y la quimiorradiación adyuvante.

La vía de señalización JAK-STAT3 está implicada en la promoción de la autorrenovación de GB CSC. Implica la activación de JAK, la fosforilación de las proteínas STAT y su translocación al núcleo. Las proteínas STAT3 son factores de transcripción esenciales en esta vía de señalización. La inhibición farmacológica del activador STAT3 JAK conduce a una disminución de la activación transcripcional de STAT3 y a niveles reducidos de metaloproteinasas de matriz (MMP) asociadas, lo que puede afectar la capacidad de degradación de la matriz extracelular de invadopodia, lo que impide el potencial migratorio e invasivo de GB. STAT3 se une al promotor Notch1 que conduce a la activación de la señalización Notch, que también activa la transcripción de marcadores de células madre en los astrocitomas La inhibición de la vía de señalización de Notch también impide el mantenimiento de las células madre de glioma y la formación de tumores, además de reducir la expresión de los marcadores de células madre de glioma CD133, SOX2 y nestina. Desde un punto de vista terapéutico, se demostró que la curcumina, un componente natural de la cúrcuma, inhibe la señalización de JAK, induce especies reactivas de oxígeno y regula la disminución de la fosforilación de STAT3, lo que resulta en una proliferación reducida de las células tumorales. Las especies reactivas de oxígeno inducidas por la curcumina promueven la citotoxicidad, el daño del ADN y la apoptosis En lugar de depender solo del desarrollo de nuevos compuestos, la reutilización de los medicamentos aprobados por la FDA para apuntar a GB sería una ruta más rápida para apuntar a las funciones celulares oncogénicas de GB, como se muestra al apuntar a la actividad de invadopodia en líneas celulares de GB.

Información al paciente: Sí.

Consentimiento informado: Sí.

Evidencia científica revisada: Sí

Seguimiento:

Revisión:

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Principios bioéticos: Este estudio cumple el Código Internacional de Etica Médica y los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos según la Declaración de Helsinki.

Financiación: Estudio no respaldado ni financiado por ningún laboratorio o entidad lucrativa.

Página revisada el 19 de Mayo del 2020

Málaga, España (Spain)

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