Causas del glioblastoma

Las causas del glioblastoma conocidas son la radiación ionizante (tratamientos con radioterapia), la disminución de la susceptibilidad a la alergia, factores inmunológicos y algunos polimorfismos genéticos.

A modo de resúmen, es un tumor poco frecuente con una incidencia global de menos de 10 por cada 100,000 personas, su mal pronóstico con una tasa de supervivencia de 14-15 meses después del diagnóstico lo convierte en un problema crucial de salud pública. Representa el 50% de todos los gliomas en todos los grupos de edad (Rock et al., 2014). Puede ocurrir a cualquier edad, pero la incidencia máxima es de entre 55 y 60 años (Ohgaki y Kleihues, 2005). Los gliomas malignos son la razón del 2.5% de las muertes por cáncer y son la tercera causa de muerte por cáncer en personas de 15 a 34 años (Salcman, 1990). La proporción de incidencia de GBM es mayor en los hombres en comparación con las mujeres (Ohgaki y Kleihues, 2005; Thakkar et al., 2014). El mundo occidental tiene una mayor incidencia que los países menos desarrollados.

Aparte de los factores genéticos, la única causa bien establecida para el GBM y otros gliomas de alto grado es la exposición a la radiación ionizante, como ocurre con la radioterapia terapéutica para tumores cerebrales infantiles o leucemia. Desde la década de 1960, se han informado más de 116 casos de GBM como resultado de la exposición a la radiación y se ha predicho / calculado / estimado que el riesgo general de desarrollar GBM después de la radioterapia es del 2.5% (Salvati et al., 2003).

El glioblastoma congénito, diagnosticados al nacer o a la edad de menos de 3 meses por criterios estrictos, es genéticamente heterogéneos y biológicamente diferentes del glioblastoma pediátrico y del adulto. La identificación de fusiones de l gen ALK y ROS1 aumenta la posibilidad de una terapia dirigida con inhibidores específicos aprobados por la FDA.

Las exaustivas investigaciones también muestran un riesgo causal claramente mayor en poblaciones pediátricas después de la exposición a radiación terapéutica intracraneal, que depende tanto de la edad como de la dosis/volumen de radiación. Los datos en adultos son más limitados pero muestran un riesgo intensificado en ciertos grupos expuestos a la radiación. Diferentes estudios también han analizado los efectos de la radiación ionizante después de la exposición de la población japonesa a la radiación de la bomba atómica en Nagasaki e Hiroshima. Encontraron una mayor incidencia de todos los tipos de tumores cerebrales. No se encontraron pruebas entre el riesgo de desarrollar GBM y la exposición de rutina a la radiación de diagnóstico tanto en niños como en adultos (Prasad et al., 2009). Además, los pacientes que recibieron tratamiento para la leucemia linfoide aguda (LLA) fueron más propensos a desarrollar GBM, que podría ser el resultado de complicaciones derivadas de la leucemia o los agentes quimioterapéuticos utilizados para tratar la ALL (Salvati et al., 2003). 

 

La latencia entre la irradiación y el desarrollo de un glioma varía de cinco años a varias décadas.

Los genotipos que aumentan el riesgo de asma se asocian a un menor riesgo de GBM. Un menor riesgo se ha asociado con la alergia o la enfermedad atópica (p. ej., asma, eczema, psoriasis). El uso a corto plazo (menos de 10 años) de medicamentos antiinflamatorios también se asocia con un efecto protector. El uso de inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) sigue siendo controvertido.

Poco se sabe sobre la etiología de las neoplasias cerebrales que por lo general son altamente incurables. No se pueden identificar causas carcinogenéticas subyacentes. Desde la década de 1960 se han notificado más de 116 casos resultantes de la exposición a la radiación y se ha estimado que el riesgo global de desarrollar GBM después de la radioterapia es del 2,5%. También se ha informado de que dosis relativamente bajas de radiación que se utilizan para tratar la tinea capitis y el hemangioma de la piel en niños o lactantes también se han asociado con riesgo mayor. Los extensos datos de cohortes retrospectivas también muestran un riesgo claramente mayor de glioma en poblaciones pediátricas después de la exposición a la radiación intracraneal terapéutica, es decir, tanto la edad del paciente como la dosis/volumen de la radiación. Los datos en adultos son más limitados, pero muestran un riesgo intensificado en ciertos grupos expuestos a la radiación.

 

Diferentes estudios también han analizado los efectos de la radiación ionizante después de la exposición de la población japonesa a la irradiación de bombas atómicas en Nagasaki e Hiroshima Encontraron una mayor incidencia causal de todos los tipos de tumores cerebrales. No se encontraron pruebas entre el riesgo de desarrollar GBM y la exposición rutinaria a la radiación diagnóstica tanto en niños como en adultos. Además, los pacientes que recibieron tratamiento para la leucemia linfoide aguda (ALL) eran más propensos a desarrollar GBM, lo que podría ser el resultado de complicaciones derivadas de la leucemia o de los agentes quimioterápicos utilizados para tratar la ALL.

No se ha encontrado una asociación concluyente entre GBM y factores ambientales como el tabaquismo, los factores de riesgo de la dieta, los teléfonos o móvil o el campo electromagnético, lesiones graves en la cabeza, factores de riesgo ocupacional y exposición a pesticidas (Inskip et al., 2001; Fisher et al., 2007; Adamson, 2009; Ohgaki, 2009; Agnihotri et al., 2013). Se sospecha que algunos pesticidas y otros químicos agrícolas, como los organocloruros y las alquilureas combinados con sulfatos de cobre, inducen cáncer en experimentos con animales. Sin embargo, los estudios de casos y controles y los estudios de cohortes de trabajadores agrícolas han reportado hallazgos negativos o positivos iguales con respecto al riesgo de tumores cerebrales (Wrensch et al., 2001). Pocos estudios han demostrado el posible papel de las hormonas esteroides ováricas en el desarrollo de GBM (Kabat et al., 2010). También se ha propuesto que la infección y las enfermedades alérgicas pueden tener un efecto protector sobre la GBM que puede deberse a la activación del mecanismo de vigilancia inmunitaria (Fisher et al., 2007; Bondy et al., 2008). Un estudio de metanálisis realizado en el año 2007 mostró que las posibilidades se reducen al 40% en personas que tienen / sufren alergias (Linos et al., 2007). También se encuentran en familias, pero el gen de susceptibilidad aún no se ha identificado (Bondy et al., 2008). La predisposición genética se ha observado en solo el 5-10% de los casos (Fisher et al., 2007). Trastorno genético raro que incluye neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2, esclerosis tuberosa,

 

Pocos estudios han demostrado el posible papel de las hormonas esteroides ováricas como causa del glioblastoma. También se ha propuesto que la infección y las enfermedades alérgicas pueden tener un efecto protector sobre GBM que puede deberse a la activación del mecanismo de vigilancia inmune. Un estudio de metaanálisis realizado en el año 2007 mostró que las posibilidades de desarrollarlos se reducen al 40% en personas que tienen alergias. También se constata que se producen en familias, pero el gen de susceptibilidad sigue sin identificarse. Se ha observado predisposición genética en sólo el 5-10 % de los casos. Se ha encontrado que el trastorno genético raro, incluyendo la neurofibromatosis tipo 1 y el tipo 2, esclerosis tuberosa, está asociado con un aumento de la incidencia.

A parte de las genéticas, otras causas o factores asociados son el alto estatus socioeconómico y la estatura. No hay evidencia sustancial de asociación con el estilo de vida, como fumar cigarrillos, consumo de alcohol, uso de drogas, o exposición dietética a compuestos nitrosos.

 

Se han publicado informes incoherentes y no definitivos sobre la asociación con el uso de teléfonos y móviles o los traumatismos craneales.

Los factores pronósticos que afectan la supervivencia de los pacientes incluyen la resecabilidad del tumor, su ubicación, tamaño, la localización múltiple, así como la edad avanzada, comorbilidades, y la condición general del paciente.

Respecto a los últimos estudios genéticos realizados se han identificado 25 loci que influyen en el riesgo de aparición, siendo las variantes que confieren un mayor riesgo específicamente para GBM: 5p15.33 (TERT), 7p11.2 (EGFR), 9p21.3 (CDKN2BeAS1), 20q13.33(RTEL1), 1p31.3 (Raver2), 11q14.1, 16p13.3 (cerca de MPG), 16q12.1(HEATR3) y 22q13.1 (SLC16A8).

 

Sin embargo, estos loci de riesgo representan sólo aproximadamente el 27% del riesgo familiar de GBM.

 

También se han realizado estudios de asociación en todo el transcriptoma para tumores GBM y no GBM y han identificado 23 genes asociados con tumores GBM que estaban principalmente dentro de 1 Mb de polimorfismos de un solo nucleótido: 1p31.3 (JAK1), 7p11.2 (EGFR), 9p21.3(CDKN2B) y 16q12.1 (HEATR3).

 

Se encontró que un gen, el GALNT6, que se identificó como un posible locus de riesgo novedoso. El análisis de estudios de asociación en todo el transcriptoma también identificó varios loci que se asociaron, incluidos 5p15,33 (TERT yNKD2), 11q23.3 (PHLBD1, TREH, RPL5P30 y TMEM25) y 20q13.33 (ZGPAT, SLC2A4RG, ARFRP1, STMN3, GMEB2, LIME1, HAR1A, OPRL1, PFMTD2, DIDO1 y TCEA2).

Se cree que una población rara de células autorrenovables, denominadas células madre del GBM (GSC), es la causa de la recurrencia inevitable. Las GSC exhiben activación preferencial de la vía de respuesta al daño del ADN y evaden la terapia de radioterapia ionizante mediante la reparación muy efectiva del ADN en comparación con otrs células del GBM diferenciadas. La proteína de replicación A (RPA) desempeña un papel central en la mayoría de los procesos metabólicos del ADN esenciales para la estabilidad genómica, incluida la reparación del ADN. Los genomas de las células están bajo un ataque continuo por factores exógenos y endógenos que provocan daños en el ADN, lo que, si no se repara, conduce a la inestabilidad genómica. RPA, una proteína de unión a ssDNA heterotrimérica, se requiere para cada una de las tres vías principales de reparación de ADN: reparación por escisión de nucleótidos (NER), reparación por escisión de base (BER) y reparación de DSB. Se ha demostrado que RPA se expresa preferentemente por GSC y la alta expresión de RPA se relaciona con una supervivencia baja.

En un estudio reciente, el recuento de glóbulos blancos (WBC), la proteína C reactiva (CRP) y la relación de plaquetas y WBC (Plt/WBC) se evaluaron preoperatoriamente.  El análisis univariado evidenció asociaciones significativas para la relación WBC, CRP y Plt/WBC con la supervivencia global. La gráfica de supervivencia de Kaplan-Meier confirmó una supervivencia global significativamente peor en pacientes con GB> 12/nl y con PCR ≥ 2.9 mg/dl. En el análisis multivariante, un WBC de > 12/nl fue un factor pronóstico independiente para los tres parámetros de resultado y PCR ≥ 2.9 mg/dl para la supervivencia global y la supervivencia en 1 año. Los valores preoperatorios de WBC y CRP se confirmaron como predictores independientes del resultado de GBM. Esto enfatiza la necesidad de una evaluación adicional del papel de la inflamación en la etiopatogenia del glioblastoma.

Otra de las causas estan relacionadas con las células madre neurales mutadas, que están presentes en la zona subventricular, pueden migrar a la corteza cerebral y generar el glioblastoma IDH-tipo salvaje. Si bien este concepto se ha demostrado científicamente, el esclarecimiento del mecanismo detallado subyacente al proceso de génesis de GBM requerirá una investigación adicional. El GBM recidiva después de la irradiación en los márgenes tumorales a profundidad variable. Aunque la irradiación de la zona subventricular parece tener un beneficio pronóstico para los pacientes, no cura a estos pacientes ni previene la exacerbación de los síntomas. Existen al parecer dos escenarios para la recurrencia causal del IDH-wildtype. En el primer caso, las células iniciadoras del GBM ya presentes en el parénquima del cerebro reinician el tumor después de un período inactivo. En el segundo, las células latentes en la zona subventricular vuelven a migrar al área del lecho tumoral, donde crean el tumor recurrente.

Bibliografía recomendada

Glioblastoma Cellular Origin and the Firework Pattern of Cancer Genesis from the Subventricular Zone SJ Yoon, J Park, DS Jang, HJ Kim, JH Lee… - Journal of Korean …, 2020 - ncbi.nlm.nih.gov

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Human Papillomavirus and Human Cytomegalovirus Infection and Association with Prognosis in Patients with Primary Glioblastoma in Pakistan

SMA Ali, Y MirzaZ AhmadN ZahidSA Enam - World neurosurgery, 2019 - Elsevier

 

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Impact on survival of early tumor growth between surgery and radiotherapy in patients with de novo GBM A De Barros, J Attal, M Roques, J Nicolau… - Journal of neuro …, 2019 - Springer

Página actualizada el 28 de Octubre de 2020

Málaga, España (Spain)

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