3/Sep/2019

Glioblastoma en niños

Aspectos generales

El glioblastoma multiforme en niños, en comparación con los adultos, es relativamente raro. A pesar de esta rareza, se sabe que el glioblastoma pediátrico es bastante diferente de su homólogo en el adulto.

Las diferencias afectan a la genética molecular, la efectividad de las terapias adyuvantes y, posiblemente, el pronóstico después del tratamiento. A día de hoy tenemos una gran cantidad de información nueva disponible y optimista en cuanto a opciones de tratamientos futuros.

Introducción

El glioblastoma es el tumor cerebral primario más frecuente y letal en adultos. En cambio, el glioblastoma no representa más del 3–15% de los tumores primarios del sistema nervioso central en niños, a pesar que los tumores del SNC son los tumores sólidos más frecuentes en la niñez, y el 40–50% de estos tumores son astrocitomas.

Sigue siendo una enfermedad devastadora en niños con una morbilidad y mortalidad sustanciales. La media de supervivencia oscila entre 12 y 72 meses con una supervivencia a los 5 años de menos del 20%. Sin embargo, algunos trabajos revelan un pronóstico y cifras de supervivencia a largo plazo relativamente mejor en comparación con los adultos.

La resección tumoral máxima segura seguida de una quimiorradiación concomitante y adyuvante con temozolomida oral (TMZ) es el tratamiento estándar actual en el adulto. Sin embargo, no existe tal tratamiento estándar en los niños, aunque se sigue un procedimiento similar por la mayoría de los neurocirujanos de todo el mundo.

Aunque hay suficiente evidencia de que la extirpación quirúrgica máxima de la masa tumoral visible es un factor pronóstico claro, la radioterapia en el cerebro en desarrollo y los resultados contradictorios encontrados con varios regímenes de quimioterapia hacen que las decisiones sean más complicadas.

Frecuencia

Los tumores del SNC son los tumores más comunes en la niñez después de la leucemia y son los tumores sólidos más frecuentes en la niñez. La incidencia general de tumores primarios del SNC en la niñez se estima en aproximadamente 30 por millón. Mientras que los tumores astrocíticos representan entre el 40% y el 50% de los tumores del SNC en niños, los gliomas de alto grado son relativamente raros.

Según el registro tumoral del cerebro en Estados Unidos (CBTRUS), la incidencia de glioma pediátrico de alto grado es de aproximadamente 0,85 por 100000 casos. La mayoría de los estudios estiman que la incidencia de gliomas pediátricos de alto grado está entre el 8 y el 12%. Cuando sólo se considera el glioblastoma, su incidencia en el grupo de edad pediátrica varía de 3 a 15%.

Los GBM aparecen con mayor frecuencia en la segunda década de la vida, aunque se han descrito incluso en el útero. La mayor incidencia de glioblastoma se observa entre los 15 y los 19 años.

En cuanto al género, la mayoría de los estudios apuntan hacia una predilección masculina, siendo las razones desconocidas. Si bien no está claro si el sexo de los pacientes tiene algún efecto sobre el pronóstico de la enfermedad, el glioblastoma en pacientes muy jóvenes (< 5 años) tiene un pronóstico ligeramente mejor comparado con los niños mayores.

El glioblastoma se observa con mayor frecuencia a nivel supratentorial, excluyéndose en el tronco encefálico. Los gliomas primarios de alto grado de la médula espinal constituyen solo el 3% de los gliomas pediátricos de alto grado. Los hemisferios cerebrales se ven afectados en casi el 50% de los casos. La incidencia de la afectación de estructuras de la línea media profunda como el tálamo, corpus callosum, hipotálamo, etc., es baja afortunadamente.

A nivel infratentorial, el cerebelo es un sitio extremadamente poco común con un 1–2% de los glioblastoma en niños. Los gliomas de alto grado de tronco encefálico constituyen casi el 20% de los tumores intrínsecos en esta área, siendo los niños más pequeños particularmente susceptibles en comparación con niños mayores y adolescentes.

El glioblastoma sigue siendo una enfermedad multifactorial similar a las neoplasias malignas en otros grupos de edad y sistemas. La historia previa de radiación ionizante, particularmente la radioterapia para neoplasias hematológicas como la leucemia, es un factor demostrado.

 

Ciertos síndromes como la neurofibromatosis-1, el síndrome de Li-Fraumeni (caracterizado por la inactivación del gen supresor p53) y el síndrome de Turcot también son conocidos por estar asociados con gliomas de alto grado en niños.

Los síndromes genéticos constituyen sólo una parte ínfima de todo el espectro de gliomas pediátricos de alto grado, la mayoría de los cuales son esporádicos, sin ninguna predisposición claramente conocida. Ahora se sabe que varios factores genéticos están asociados con el glioblastoma en general y la variante pediátrica del glioblastoma en particular. Estos incluyen la mutación de p53, la mutación PDGFR, H3K27M, etc., por nombrar algunos.

Histopatología

Los glioblastoma derivan de los astrocitos, el principal componente glial del SNC. Las características macro y microscópicas de p-GBM no son diferentes de los adultos.

Infiltran de manera difusa a pesar de su aparente bien demarcada localización en la RM o incluso en la cirugía. Son generalmente de color rojo oscuro o amarillento, friable, sobre todo en los muy vascularizados. La presencia de vasos trombosados en el interior de la masa tumoral es muy característica. Puede haber focos de hemorragia o necrosis dentro de la lesión. Las calcificaciones son raras, pero se pueden ver particularmente en los glioblastoma secundarios.

Microscópicamente, se caracterizan típicamente por cuatro características histopatológicas, a saber, hipercelularidad, atipia nuclear, necrosis en pseudoempalizada y proliferación de células endoteliales vasculares. A menudo se detectan células multinucleadas, núcleos extraños y neovascularización con formación glomeruloide. Hay abundantes figuras mitóticas con un alto índice MIB, lo que indica un potencial de crecimiento altamente agresivo del tumor. Las lesiones satélites se observan con frecuencia.

La OMS reconoce tres variantes de glioblastoma: glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma y, más recientemente, el glioblastoma epitelioide. Mientras que las dos variantes primeras son relativamente raras en los niños, la epitelioide, caracterizada por grandes células eosinofílicas, núcleos prominentes como el melanoma, y a menudo células rabdoides, es más frecuente en niños. Estos tumores tienden a ocurrir en línea media y se caracterizan típicamente por inmunoreactividad positiva para BRAF V600E, indicando su origen en un precursor de bajo grado preexistente.

 

Los glioblastoma con componentes primitivos neuroectodérmicos, glioblastoma de células pequeñas y glioblastoma de células granulares no son auténticas variantes, sino variantes específicas reconocidas por la OMS. Mientras que el primero está asociado con un alto riesgo de propagación por el líquido cefalorraquídeo, las dos últimas variantes son de mal pronóstico incluso a pesar de la falta de necrosis dentro del tumor.

Biología Molecular

Incorporando las últimas evidencias, la OMS ha actualizado la clasificación de los tumores cerebrales en el año 2016. Ahora se clasifica según el estado de la mutación del gen de la Isocitrato deshidrogenasa (IDH). Como resultado, el glioblastoma puede ser positivo para la mutación IDH o negativo, esto es, IDH-wild. Mientras que el primero representa a los glioblastoma secundarios, el último representa los tumores de novo que ocurren principalmente en pacientes de edad avanzada.

 

En los estudios sobre los gliomas pediátricos de alto grado, incluyendo los glioblastoma, se ha observado una incidencia muy baja de la mutación IDH, particularmente en los niños más pequeños. Por tanto, los casos pediátricos son casi siempre IDH-wild, aunque algunos autores como Pollack y col. demostraron, que la incidencia de la variante IDH puede ser mayor en adolescentes y adultos jóvenes. La falta de mutación del IDH repercute negativamente en los resultados del tratamiento.

En lo que respecta a las alteraciones genéticas subyacentes, se sabe que los glioblastoma pediátricos tienen una mayor incidencia de mutación/sobreexpresión de p53 que la mutación del receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR) o la deleción del homólogo de la fosfatasa y tensina (PTEN), más frecuentes en la variante del adulto. La mutación de p53 es particularmente frecuente en niños pequeños menores de tres años. Curiosamente, puede haber una sobreexpresión de p53 incluso en ausencia de mutación TP53.

La presencia de mutaciones de ATRX que ocurren en una parte de los glioblastoma pediátricos, frecuentemente acompañando a la mutación p-53, afectan a niños mayores y generalmente se asocian con un mejor pronóstico.

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es frecuentemente expresado en células de glioblastomas en adultos. Es responsable de aumento de la vascularización, progresión tumoral, y de la capacidad de infiltración. Como resultado, la terapia anti-VEGF con bevacizumab se emplea con frecuencia en el adulto. La expresión de VEGF es, sin embargo, relativamente baja en niños, y puede ser responsable de la falta de respuesta observada en la edad pediátrica.

Igualmente, han sido recientemente descritas mutaciones somáticas del PDGFRA en gliomas pediátricos de alto grado. Esto ha promovido la terapia anti-PDGFRA con imatinib.

Los GBM secundarios, pueden presentar supresión parcial de los brazos 1P o más comúnmente 19q, y esto puede dar potencialmente un pronóstico mejor. Este tipo es raro en niños.

En cuanto a la metilación del promotor de la metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT) tiene una importancia pronóstica importante. La inactivación de la MGMT (forma metilada) se relaciona con una buena respuesta a la quimioterapia. Estudios sobre la expresión de MGMT en la población pediátrica han revelado que apenas se modifica, incluso hay una sobreexpresión de MGMT en niños, lo que explica la escasa respuesta al tratamiento con temozolomida. Cuando se detecta la metilación, el pronóstico mejora.

Síntomas

Los síntomas no son específicos. La duración de los síntomas suele ser corta, a menudo son de unos pocos meses. Los síntomas más habituales en el 90% de los pacientes son el dolor de cabeza, vómitos, diplopía, y desorientación, por una presión intracraneal elevada. Los niños pueden presentar un deterioro neurológico agudo, que puede ser debido a una hemorragia intratumoral, aunque un episodio convulsivo también puede ocasionar una presentación brusca.

La incidencia de convulsiones es del 29%, siendo más frecuente cuando los lóbulos frontotemporales se ven afectados o en glioblastomas secundarios. Algunos autores han observado una incidencia relativamente mayor de convulsiones a diferencia de los casos en adultos. Los síntomas focales como déficits neurológicos, disfunción de pares craneales síntomas cerebelosos, etc., dependen de la localización tumoral. La presencia de síntomas neurológicos previos a la intervención quirúrgica se suele asociar a un pronóstico peor.

Los bebés y los niños pequeños a menudo presentan molestias poco específicas, como un desarrollo enlentecido, letargia, náuseas/vómitos y macrocefalia, que, a veces, puede ser difícil de diagnosticar. La evaluación del estado funcional es fundamental. La escala de de Karnofsky (KPS) es una de esas escalas más frecuentemente utilizadas. Una puntuación mayor de 80 generalmente refleja un buen estado general. Además, otra escala como es la de la función neurológica (NFS) es otra herramienta útil de evaluación en niños.

Radiología

La neuroimagen tiene un papel importante en el diagnóstico, manejo y el pronóstico. La tomografía computarizada y la resonancia magnética son las técnicas principales para la evaluación radiológica de estos tumores. En la TC y las secuencias convencionales de RMN, estos tumores aparecen como masas irregulares que captan contraste con edema perilesional significativo.

Aunque, algunos de los astrocitomas anaplásicos no realzan tras el contraste, la mayoría casi siempre lo hace. La necrosis, hemorragias, y un patrón de realce irregular son bastante característicos.

La resonancia magnética proporciona detalles más finos necesarios para la planificación quirúrgica, así como la radioterapia. La espectroscopía de resonancia magnética típicamente muestra un pico de colina elevado con N-acetil aspartato reducido en la zona del tumor, aunque no se pueden ver tales picos en las áreas de necrosis. Las imágenes ponderadas por difusión pueden mostrar restricción de la difusión con un bajo coeficiente de difusión aparente en las partes celulares del tumor.

Mientras que las imágenes con contraste realzan los límites macroscópicos del tumor, las imágenes T2-FLAIR demuestran claramente las zonas con edema y que no realzan.

Aparte de la información anterior, las técnicas recientes de RMN como la resonancia magnética funcional, o la tractografía, ayudan en la planificación de la resección tumoral, especialmente en áreas elocuentes. La RMN ponderada por perfusión, aunque no se utiliza de forma rutinaria, muestra una mayor vascularización dentro del tumor, un rasgo característico de los gliomas de alto grado. Esto se puede estudiar mediante la utilización de alguna de las tres técnicas siguientes, a saber, la imagen de perfusión de resonancia magnética, la RMN con contraste de susceptibilidad dinámica y la resonancia magnética de realce dinámico.

Un papel importante de la neuroimagen es la evaluación de la respuesta al tratamiento. La resonancia magnética volumétrica es capaz de proporcionar la extensión de la resección tumoral, una variable importante para el pronóstico. Además, los criterios de evaluación de la respuesta como los criterios de McDonald’s y los criterios de RANO dependen de los hallazgos en la neuroimagen.

 

 

También desempeña un papel importante en diferenciar la pseudoprogresión de la pseudorespuesta. La primera se produce después de 3 meses de la quimiorradiación al diagnosticar erróneamente la progresión del tumor cuando, en la actualidad, no la hay.

 

Diferentes modalidades de neuroimagen como la espectroscopía, la resonancia magnética ponderada por difusión, la tomografía por emisión de positrones y la RMN ponderada por perfusión, suelen ayudar a diagnosticar la pseudoprogresión. En la progresión auténtica, la espectroscopía revela un pico de colina elevado, un cociente colina/creatinina mayor de 2, y disminución del pico de N-acetil aspartato. Además, habrá restricción de difusión. El PET y la resonancia magnética ponderada por perfusión generalmente muestran hipermetabolismo y aumento del flujo sanguíneo dentro de la zona de realce si hay una verdadera progresión tumoral, mientras que los hallazgos serán contradictorios en la pseudoprogresión.

La pseudorespuesta, por el contrario, se produce tras 24 horas de la tratamiento anti-VEGF con bevacizumab y se caracteriza por ausencia de realce tras contraste en la resonancia, aunque el tumor todavía está allí. Estas pseudorespuestas se detectan utilizando T2-RMN y la resonancia magnética ponderada por difusión. Mientras que en la T2-RMN muestra el tumor no captante como un área hiperintensa, la restricción de difusión persiste en el área sospechosa dando el diagnóstico de tejido tumoral residual y por tanto de pseudorespuesta.

La neuroimagen también tiene un significado pronóstico. Ubicación del tumor en zonas elocuentes, la invasión de la sustancia blanca profunda, un volumen de tumor (medido en contraste T1) > 35 cm3, y un volumen de edema cerebral (en T2-RMN) > 85 mm3 se asocian con mal pronóstico.

Cirugía

La resección quirúrgica máxima seguida de la quimio y radioterapia sigue siendo el mejor tratamiento actual en los casos de adultos. En casos pediátricos numerosos estudios recomiendan la eliminación máxima del tumor tanto para aumentar el tiempo sin progresión tumoral como la supervivencia global. El Children’s Cancer Group (CCG) demostró que los niños con HGG que se sometieron a una resección quirúrgica del 90% o mayor presentaron una supervivencia libre de progresión a los 5 años del 34% en comparación con un 16% en pacientes con una resección menor.

La cantidad de resección depende de la localización, así como de la extensión del tumor. La ubicación en el tronco encefálico, los tumores supratentoriales en la línea media o los que afectan áreas elocuentes, suelen ser difíciles de resecar por completo sin producir déficits neurológicos significativos. Además de proporcionar tejido para el diagnóstico, el vaciamiento quirúrgico alivia el efecto de masa producido por el tumor y potencia el efecto de la terapia adyuvante.

Diferentes técnicas de imagen intraoperatoria pueden ayudar a aumentar la extensión de la extirpación tumoral que a su vez se traduce en mejores resultados de supervivencia. Estas técnicas avanzadas incluyen neuronavegación intraoperatoria, ultrasonidos intraoperatorios, RMN intraoperatoria o mapeo cortical intraoperatorio. Los avances tecnológicos recientes que utilizan microfluidic chips permiten un análisis rápido tumoral para diagnosticar las alteraciones moleculares como el IDH de manera intraoperatoria facilitando la toma de decisiones como la extensión de la resección.

Radioterapia

La radioterapia es una parte del tratamiento integral del glioblastoma pediátrico. El papel de la quimioterapia aún no está claro en estos pacientes a diferencia de los adultos.

Generalmente, la dosis de radioterapia fraccionada oscila entre 50 y 60 Gy durante unas seis semanas. Los estudios sobre el hipo/hiper fraccionamiento de la dosis total no han demostrado ninguna diferencia en el resultado. Se utiliza rutinariamente en niños mayores de 3 años. La razón principal por la que no debe ser utilizado antes de 3 años de edad es que radioterapia puede conducir a complicaciones neurocognitivas adversas graves debido a sus efectos deletéreos en el cerebro en desarrollo. Además, se cree que los tumores en los primeros años de vida son poco sensibles al tratamiento, respondiendo muy poco a la irradiación.

 

Las diversas secuelas a largo plazo de la irradiación craneal infantil incluyen disfunciones endocrinas, deficiencias neurocognitivas, anomalías psicosociales y conductuales, ototoxicidad, anomalías de crecimiento y mayores posibilidades de aparición de neoplasias malignas secundarias.

 

Ha habido un cambio en la forma en que se administra la radioterapia en estos pacientes. Anteriormente, los protocolos abarcaban todo el cerebro con una dosis adicional en el área del tumor y un margen adicional de 2 cm. Sin embargo, con las mejoras tecnológicas, la mejor delineación de los márgenes tumorales con las RMN de nueva generación, actualmente se utilizan técnicas de 3 dimensiones para delimitar el tumor.

 

Las tecnologías de tratamiento incluyen radioterapia de intensidad modulada, radioterapia estereotáctica y radioterapia de protones. Estas últimas técnicas emplean la fijación de la cabeza utilizando marcos rígidos para permitir la radioterapia localizada de manera precisa. Por lo tanto, los avances recientes han hecho el tratamiento radioterápico actual en los gliomas pediátricos de alto grado bastante seguro y eficaz.

Quimioterapia

La quimioterapia forma parte del régimen integral de tratamiento en los GBM en adultos. Lo mismo, sin embargo, no se puede decir en los pacientes pediátricos.

 

El ensayo clínico CCG 943 Trial del año 2010 fue el primero en demostrar la efectividad de la quimioterapia (vincristina concomitante y PCV con procarbazina, CCNU y vincristina adyuvante ocho ciclos) en gliomas de alta grado en niños. Este régimen demostró una mejoría estadísticamente significativa en el resultado en comparación con el grupo tratado solo con radioterapia (Supervivencia a los 5 años: 41% vs. 17%). Sin embargo, con el uso de este protocolo de tratamiento nunca se volvió a tener resultados similares y por lo tanto a partir de entonces, no se convirtió en un régimen estándar. Más tarde se descubrió que muchos de los pacientes incluidos en ese ensayo tenían gliomas de bajo grado.

 

Un ensayo posterior examinó el régimen quimioterapéutico de ocho fármacos consistente en vincristina, carmustina, procarbazina, hidroxiurea, cisplatino, arabinósido de citosina, prednisona y dimetiltriazenoimidazol-carboxamida (DTIC) en niños menores de 2 años, sin mostrar ningún beneficio para el glioblastoma pediátrico. Tampoco, se demostró ninguna efectividad en los niños mayores.

 

La quimioterapia intensiva después de la extirpación quirúrgica únicamente ha demostrado resultados prometedores en los niños, siempre y cuando la extirpación del tumor ha sido completa. El tratamiento con la quimioterapia intensiva mostró una tasa de supervivencia a los 5 años para estos pacientes, con resecciones totales de 62% frente al 16% para los casos controles. La supervivencia fue del 18% a los 60 meses tras el diagnóstico.

 

Algunos ensayos también han estudiado la quimioterapia de altas dosis con rescate de médula ósea en estos pacientes, pero estos ensayos son principalmente utilizados en casos recurrentes y sus resultados no han sido demostrados sistemáticamente. La toxicidad del fármaco suele ser la desventaja principal en estos ensayos.

El ensayo histórico de Stupp y colaboradores demostró que la adición de temozolomida concomitante y adyuvante mejoró la supervivencia libre de progresión y la supervivencia en los glioblastoma de adultos. La supervivencia a los 5 años en este estudio fue 9,7% en los tratados con temozolomida versus 1,8% en los tratados solo con radioterapia. Este ensayo ha establecido el estándar terapéutico actual de temozolomida concomitante y adyuvante en el glioblastoma del adulto.

 

El ensayo de Stupp, sin embargo, no incluye casos pediátricos. Por lo tanto, a pesar de sus hallazgos históricos, no aportó nada en la edad pediátrica. La mayoría de los estudios indican que la quimioterapia con temozolomida no afecta a las cifras de supervivencia en niños, aunque un estudio reciente ha demostrado lo contrario.

 

Un ensayo similar al ensayo de Stupp en el que participaron pacientes pediátricos no demostró ningún beneficio con temozolomida en niños. Al igual que en adultos, la metilación del promotor de la MGMT, siempre que presente, potencia la actividad de temozolomida incluso en niños. Sin embargo, la ambigüedad de los resultados de estos estudios ha puesto un signo de interrogación sobre el uso rutinario de la quimioterapia. A pesar de esto, el régimen de PCV todavía se utiliza en muchos centros, a menudo como una terapia de salvamento después de la recurrencia de la enfermedad.

Inhibidores de la angiogénesis

Los glioblastomas pediátricos expresan VEGF de manera similar a los adultos. Los ensayos clínicos con terapia anti-VEGF con bevacizumab, sin embargo, han sido bastante decepcionantes en los niños. En un estudio de 10 pacientes con gliomas de alto grado supratentorial y dos estudios con glioma difuso de tronco, las respuestas clínicas a bevacizumab fueron inferiores a las de los pacientes adultos. Las pruebas de combinación de irinotecán con bevacizumab tampoco han mejorado los resultados. La talidomida, otro agente antiangiogénico, también ha fallado en demostrar eficacia en los ensayos clínicos cuando se combina con radioterapia y tienen elevada toxicidad.

Terapia molecular

 Los conocimientos recientes sobre la biología molecular de los gliomas en general y el glioma pediátrico de alto grado, en particular, han llevado al desarrollo de una serie de fármacos dirigidos específicamente contra ciertos objetivos moleculares. Estos incluyen anticuerpos monoclonales como imatinib (anti-PDGFR); erlotinib, gefitinib (anti-EGFR); y tipifarnib, un inhibidor de la farnesyl-transferasa. La mayoría de estos agentes están en ensayos de etapa I/II y no tienen demasiada expectativa.

 

Una de las principales razones de la falta de éxito con estas terapias podría ser el hecho de que las vías de génesis tumoral actúan simultáneamente, dificultando o anulando el efecto del bloqueo de una vía particular.

Al igual que los agentes anteriores, lobradimil, un agonista de la bradiquinina, fue evaluado junto con quimioterapia en un ensayo de fase II en el que participaron casos de gliomas pediátrico de alto grado, para intentar mejorar la permeabilidad de los fármacos de los agentes quimioterapéuticos. Lamentablemente, el resultado no fue muy distinto.

Factores pronósticos

La supervivencia en casos de glioblastoma infantil varía de 9 a 72 meses.

 

La mayoría de los estudios señalan que los datos de supervivencia son mejores respecto a los adultos. Hay estudios sobre los resultados a largo plazo que refieren supervivencias de más de 3 años tras el diagnóstico.

 

De todos los factores, la extensión de la extirpación quirúrgica del tumor sigue siendo el factor más importante.

Los factores asociados a mejor supervivencia son:

Factores demográficos

• Edad de < 5 años de edad

• Sexo femenino

Factores clínicos

• Mayor duración de los síntomas

• Presentación con convulsiones

• Falta de déficits neurológicos preoperatorios

• Buen estado general preoperatorio

Factores radiológicos

• Tumor superficial, bien circunscrito

• Falta de edema extenso o captación de contraste extenso

Factores patológicos

• Falta de necrosis

• Las variantes epitelioides/células gigantes

• Índice bajo de MIB-1

Factores de genética molecular

• Mutación IDH

• La metilación del promotor MGMT

• Sobreexpresión P53

• Deleción PTEN

• Infraexpresión BCL

• Expresión del inhibidor tisular de la matriz mettaloproteinasa-1 y coexpresión del inductor extracelular de metaloproteinasa y metalloproteinasa– 2

• Falta de genes HOXA9/HOXA10

• Presencia de mutaciones BRAF/ATRX/G34V/R

Factores relacionados con el tratamiento

• Escisión total del tumor

• Quimio y radioterapia

• Finalización completa del régimen de tratamiento

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