Glioblastoma hereditario

 

El glioblastoma hereditario es poco frecuente y se han detectado algunos casos familiares en un 5% de los casos.

 

Existe una evidencia débil de la participación de algunos factores ambientales en su aparición, como los campos electromagnéticos no ionizantes y las radiaciones ionizantes, pero esto no influye en la herencia.

El glioblastoma se hereda cuando se  asocia a síndromes raros de cáncer, como los síndromes de Li-Fraumeni, Turcot, neurofibromatosis y esclerosis tuberosa. No todas las formas familiares pueden explicarse por estos síndromes. La mayoría parecen estar formados por grupos de dos casos, lo que sugiere la implicación de factores de riesgo de baja penetrancia.

 

Las mutaciones genéticas de la línea germinal en los genes MLH1 , MSH2 (o a través de EPCAM ), MSH6 y PMS2 conducen a una deficiencia funcional innata de la vía MMR, lo que aumenta significativamente el riesgo de cáncer. Las mutaciones en la vía MMR están asociadas con el glioblastoma hereditario como el síndrome de Lynch, el síndrome de Turcot y el síndrome de Muir-Torre.

El síndrome de Turcot (OMIM 276300) es una enfermedad que se manifiesta a través de múltiples pólipos de colon adenomatosos; los pacientes tienen un mayor riesgo de cáncer colorrectal y en estos casos también se hereda. El síndrome de Turcot típicamente sigue un patrón de herencia autosómico dominante. Está estrechamente relacionado con otros cánceres hereditarios raros, como la poliposis adenomatosa familiar o el síndrome de Lynch.

Las mutaciones genéticas en el gen APC asociadas con la poliposis adenomatosa familiar, o una mutación en uno de los genes MMR, el gen MLH en particular asociado con el síndrome de Lynch, forman la base molecular para la mayoría de los casos de síndrome de Turcot. Se observa una tendencia dicotómica con respecto a la etiología y la presentación clínica de los cánceres cerebrales hereditarios; Las mutaciones APC generalmente desencadenan una vía oncogénica que conduce al meduloblastoma. Por el contrario, las mutaciones en la maquinaria de MMR generalmente dan lugar a glioblastoma hereditario. 

Además, no hay trastornos relacionados con el sexo, excepto el gen ATRX, cuya pérdida de función se ha observado en el 20% de los adultos con oligodendrogliomas y en el 80% de los astrocitomas grados 2 y 3. 

 

Finalmente, el riesgo de heredarlos también podría estar relacionado con combinaciones de factores de riesgo múltiple. 

 

Los genes asociados a este riesgo son: 5p15.33 (TERT), 7p11.2 (EGFR), 8q24.21 (CCDC26), 9p21.3 (CDKN2A / CDKN2B), 11q23.3 (PHLDB1) y 20q13.33 (RTEL1) y variantes raras en los genes SPAG9 y RUNDC1.

Algunos factores de riesgo epidemiológico pueden conducir a su desarrollo, como la radiación ionizante terapéutica, los pesticidas, el tabaquismo, el trabajo de refinación o producción de petróleo y el empleo en la fabricación de caucho sintético. Varios grupos han informado una asociación inversa entre la incidencia de glioma y las alergias, las enfermedades atópicas y las infecciones sistémicas.

TP53 es un gen supresor de tumores, que codifica la proteína p53, que tiene un papel crucial en la regulación de la proliferación celular . En particular, p53 regula la apoptosis, la estabilidad genómica y la angiogénesis. El síndrome de Li-Fraumeni (OMIM 151623) es un trastorno poco frecuente, heredado de forma autosómica dominante, causado por mutaciones de la línea germinal en el gen TP53. Las mutaciones que conducen a una función subóptima o la pérdida total de la función de la p53 conducen a una supresión tumoral comprometida y a la proliferación celular. En consecuencia, los individuos con p53 disfuncional son altamente susceptibles a una amplia gama de cánceres. Los tumores más estrechamente asociados con LFS son los llamados cánceres "centrales"; los cánceres cerebrales forman parte de este grupo de tumores malignos asociados con el síndrome de Li-Fraumeni donde el glioblastoma se hereda. Los criterios de Chompret se han propuesto para la detección de pacientes sospechosos de síndrome de Li-Fraumeni.

 

Se ha publicado una evidencia circunstancial de la relevancia funcional de la variante p.Arg283Cys, TP53, pero se necesitan más estudios para corroborar esta afirmación. Además, los estudios funcionales deben llevarse a cabo para evaluar las ramificaciones de la concurrencia de mutaciones de pérdida de función MLH1 y la mutación p.Arg283Cys en TP53 . 

Casos Familiares

En ciertos casos familiares el glioblastoma es hereditario. Excluyendo a los debidos a síndromes raros de cáncer hereditario tales como como los síndromes de Turcot y Li-Fraumeni, así como neurofibromatosis tipo I, neurofibromatosis tipo II o esclerosis tuberosa (Melin et al., 2017), hay pruebas de que se pueden presentar agrupados en familias. 

Una revisión de la literatura reveló muchas descripciones bien documentadas de glioblastoma hereditario en niños, pero solo un número muy limitado de casos sobre la agrupación familiar en adultos.

La mayoría de casos con glioma inoperable familiar parece agruparse en dos personas, lo que sugiere penetrancia incompleta y un bajo riesgo de desarrollar gliomas (Sadetzki et al., 2013). Actualmente se pensaron que aproximadamente el 5-10% de los pacientes tienen antecedentes familiares de glioma (Lindor et al., 2008, Robertson et al., 2010). Se ha demostrado un mayor riesgo de desarrollar tumores cerebrales primarios entre los tumores cerebrales primarios entre los familiares de pacientes con gliomas (Robertson et al., 2010), y existe un mayor riesgo para parientes de primer grado de probandos con un edad de inicio más joven que para los parientes de primer grado de probandos con inicio a edades más tardías (Malmer et al., 2003, Blumenthal y Cannon-Albright, 2008).

Los casos descritos en adultos son pacientes de edad avanzada con una edad promedio de 65.9 años en el primer diagnóstico y siete de ocho pacientes fueron hombres. Las localizaciones tumorales frecuentes son el lóbulo temporal (54%, 6 de 11 tumores), el lóbulo parietal (36%, 4 de 11), el lóbulo occipital (27%, 3 de 11) y el lóbulo frontal (18%, 2 de 11). Se detectó una localización multifocal en la mitad de los pacientes. El hemisferio izquierdo estuvo más frecuentemente implicado que el hemisferio derecho (63% a la izquierda frente a 36% a la derecha). La supervivencia global promedio fue de 6 meses. Estos hallazgos concuerdan con la epidemiología natural y apuntan a una coincidencia estadística como explicación de la ocurrencia familiar, más que a una conexión causal.

Regulación genética

Los reguladores de angiogénesis más conocidos en la progresión de GBM incluyen VEGF, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y TGF-β, MMP y angiopoyetinas. Se sabe que los niveles de expresión de los factores de crecimiento angiogénico afectan la progresión tumoral. Estos factores angiogénicos están regulados por una variedad de mecanismos como la activación del oncogén, la pérdida de la función del gen supresor tumoral, algunos de los cuales pueden ser heredados. VEGF juega un papel importante en la supervivencia y proliferación. Se sabe que la expresión del ARNm de VEGF esta sobreexpresado. La formación de glioma se produce con la inducción de ARNm de VEGFR-1 en las células endoteliales, mientras que la progresión hacia la malignidad se observa con la función coordinada de ambos genes VEGFR-1/VEGFR-2. Se observan altos niveles de expresión de ARNm de VEGF en las regiones necróticas de este tumor, lo que a su vez promueve la proliferación vascular y la progresión tumoral. La sobreexpresión de VEGF y VEGF-R1 puede tener una regulación genética diferente y ciertos aspectos de esta regulación pueden tener caracter hereditario.

El FGF es otro factor de crecimiento pro-angiogénico, que está presente tanto en las células tumorales como almacenado en la membrana basal vascular para una liberación sostenida y se regula durante la angiogénesis. Dos formas de FGF, FGF-1 o FGF ácido (aFGF o FGF1) y FGF-2 o básico (bFGF o FGF2), se unen más comúnmente al receptor tirosina quinasas FGFR-1 o FGFR-2. La unión del FGF a su receptor activa las vías de señalización mediadas en parte por la proteína quinasa C (PKC), la fosfolipasa A2, y aumenta la migración de células endoteliales y la formación de capilares promueve la morfogénesis capilar. El FGF-2 también media en la proteólisis de los componentes de la matriz y mejora la síntesis de colágeno, fibronectina y proteoglicanos por las células endoteliales, lo que demuestra sus efectos sobre la remodelación de la ECM durante la angiogénesis. Las variantes proteicas del FGF estan determinadas genéticamente y son heredadas.

 

Las proteínas de la familia PDGF son moléculas de 45 kDa y consisten en cuatro cadenas de polipéptidos (PDGF-A, PDGF-B (forma c-Sis), PDGF-C y PDGF-D) y se purificaron originalmente de las plaquetas. Todos los polipéptidos de la familia PDGF tienen un dominio de factor de crecimiento altamente conservado, llamado dominio de homología PDGF/VEGF involucrado en la formación de puentes de bisulfito para formar los dímeros PDGF PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-CC y PDGF-DD. Las proteínas PDGF regulan la angiogénesis uniéndose y activando dos receptores de tirosina quinasa (RTK) del receptor de la superficie celular, PDGFR-α y PDGFR-β, lo que conduce a la dimerización del receptor, la transfosforilación y la posterior activación de las vías de señalización intracelular, como PI3K/AKT y RAS/MAPK. Todas ellas tienen un componente genético heredado que puede influir en la evolución y pronóstico.

 

La familia TGF-β de polipéptidos estructuralmente relacionados y controla varias funciones pro-tumorigénicas como la proliferación, apoptosis, diferenciación, transición epitelial-mesenquimal (EMT) y angiogénesis. Señalan a través de complejos heteroméricos de tipo I (quinasas tipo receptor de activina, también conocidas como TβRI) y receptores de serina/treonina quinasa tipo II (TβRII) receptores de serina/treonina quinasa complejos que a su vez desencadenan la fosforilación de los efectores intracelulares, Smads para regular la expresión de genes diana TGF-β. El TGF-β1 es el sobreexpresado con mayor frecuencia en carcinomas y la actividad elevada de TGF-β se ha asociado con un mal resultado clínico Smads interactúa y modula las funciones de varios factores de transcripción que median en la angiogénesis inducida por tumores. TGF-β regula la expresión de varios componentes de ECM que juegan un papel fundamental tanto en la fase de inicio como en la resolución de la angiogénesis. TGF-β modula los niveles de FGF-2 que se requieren en la formación de capilares durante la angiogénesis. Esta familia de proteinas y su regulación, está igualmente influenciada por la herencia recibida.

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Página actualizada el 17 de Septiembre de 2020

Málaga, España (Spain)

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