Glioblastoma IDH

Es un glioblastoma IDH mutado con rasgos histológicos de anaplasia celular, actividad mitótica elevada, proliferación microvascular y necrosis tisular. Puede surgir de un astrocitoma difuso o anaplásico preexistente, pero también puede aparecer de novo, es decir, sin antecedentes de un tumor precursor de menor grado.

Los glioblastomas tipo IDH representan menos del 10% de todos los glioblastomas. Con una edad media de 45 años en el momento del diagnóstico, los pacientes son más jóvenes en comparación con los pacientes con glioblastoma sin la mutación IDH (IDH wild type).

La modalidad inicial de imagen para el diagnóstico suele ser la tomografía computerizada (CT). Sin embargo la resonancia magnética (RM) es más sensible y es en la actualidad la modalidad de diagnóstico por imágen más frecuentemente utilizada para pacientes con tumores cerebrales. Los glioblastomas normalmente aparecen como una masa irregular, mal definida con edema vasogénico que realzan contraste tanto en CT como en la RM. El realce suele ser periférico. Sin embargo, la hipercaptación de contraste per se, no es una característica patognomónica, ya que entre el 30% y el 50% de los tumores anaplásicos no captan contraste en el CT y el 16% no captan en la RM. Además, el 20% de los gliomas de bajo grado (típicamente oligodendrogliomas) captan contraste en CT y un 35% en la RM.

La resonancia magnética cerebral con contraste es a menudo el único estudio cerebral que se requiere preoperatoriamente. Los pacientes con contraindicación para realizar resonancia magnética cerebral deben hacer una tomografía computarizada de la cabeza con contraste.

Cuando la sospecha clínica y radiográfica del glioma de alto grado es alta no es necesario realizar un estudio en busca de neoplasia malignas sistémica, pero hay protocolos en los que se realiza un body-TC como parte del estudio preoperatorio.

 

Localización

Se desarrolla preferentemente en los hemisferios cerebrales, más comúnmente en el lóbulo frontal. Macroscópicamente, son lesiones mal definidas que se infiltran difusamente en el tejido cerebral circundante. Las áreas de necrosis pueden ser visibles, pero a menudo son menos pronunciadas que en los glioblastomas IDH wild type.

 

Histopatología

Infiltran difusamente, tienen rasgos marcados de anaplasia, alta celularidad, atipia nuclear, pleomorfismo celular, actividad mitotótica elevada, proliferación microvascular y áreas de necrosis, incluyendo necrosis en empalizada.

La apariencia histológica es igual que la del glioblastoma IDH wild type. Los casos que han derivado de astrocitomas difusos o anaplásicos, la necrosis inducida por el tratamiento (necrosis por radiación) y la necrosis tumoral espontánea del propio tumor puede ser difícil de distinguir, y la clasificación dependerá de la presencia de proliferación microvascular.

Corresponde al grado IV de la OMS, aunque la supervivencia del paciente es más larga en comparación con el glioblastoma IDH wild type, y el astrocitoma anaplásico IDH wild type. Inmunohistoquímica.

El perfil inmunohistoquímico corresponde al de astrocytomas difusos y anaplásicos tipo IDH. El índice MIB1 suele ser alto.

 

Diagnóstico diferencial

Se basa en la demostración de la mutación de IDH. El oligodendroglioma anaplásico presenta codeleción 1p/19q además de la mutación IDH. Los gliomas tipo H3-K27M de línea media son de tipo IDH wild type, pero tienen la mutación H3-K27M.

 

Patología molecular

Las alteraciones moleculares son similares a los astrocitomas anaplásicos difusos y anaplásicos tipo IDH, incluyendo la mutación IDH, así como la mutación TP53 y ATRX.

La alteración de los genes reguladores del ciclo celular, incluida la eliminación de CDKN2A y la amplificación de CDK4, se ha asociado con un mal resultado.

 

Los niveles más bajos de metilación del ADN en comparación con los gliomas de grado inferior tipo IDH también se han asociado con un comportamiento más agresivo.

Respuesta al tratamiento

Actualmente, sabemos que la mutación IDH es un predictor molecular de mejor respuesta a temozolomida en el GBM, así como la metilación del promotor MGMT y, además,  la mutación IDH  representa un nuevo marcador que es independiente del estado de metilación del promotor MGMT clásico. De hecho, el análisis multivariante en estudios previos también confirma que IDH1 es un marcador pronóstico favorable independiente en el GBM y los gliomas anaplásicos después del ajuste para otros perfiles genómicos y métodos de tratamiento. La mejor tasa de respuesta y la enfermedad libre de progresión más larga se observaron en pacientes que albergaban tanto la metilación del promotor MGMT como la mutación de IDH, seguidos solo por aquellos pacientesque solo tienen la mutación IDH. Curiosamente, Houillier et al. estudiaron un subgrupo de pacientes de gliomas de bajo grado con tumor residual que recibieron TMZ como tratamiento postoperatorio de primera línea, y concluyeron que IDH1 o IDH2  predijeron una respuesta mejor a temozolomida. Los mecanismos biológicos implicados en el aumento de la tasa de respuesta del glioma mutado IDH son en gran medida desconocidos, pero la mutación IDH puede promover la apoptosis inducida por el tratamiento al inhibir la protección celular contra el estrés oxidativo. Además, la actividad negativa del IDH mutante puede ser perjudicial para las células cancerosas porque la pérdida de función IDH1 o IDH2 ralentiza el crecimiento de las células de glioma. Se necesitan estudios adicionales para delinear mejor los mecanismos de actuación y las vias reguladoras implicadas.

También sabemos que para los pacientes con glioblastoma que se sometieron a Temozolomida y Radioterapia, la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) fueron más favorables para aquellos con tumores que tenían tanto IDH mutado como MGMT metilado. (media de SG: 35.8 meses, mediana de SLP: 27.5 meses); los pacientes afectados por glioblastomas con IDH mutado o MGMT (no ambos), exhibieron SG y SLP intermedios (OS: 36 y 17.1 meses; PFS: 12.2 meses y 9.9 meses, respectivamente); La OS y PFS más pobres se observaron en glioblastomas de tipo salvaje IDH1 (wtIDH1) que eran MGMT no metilados (OS: 15 meses, PFS: 9.7 meses). Para los pacientes con glioblastomas IDH tipo salvaje, el tratamiento con TMZ + RT se asoció con una mejor SG y SLP en relación con los pacientes tratados con RT (OS: 15.4 m vs 9.6 mo; PFS: 9.9 mo vs 6.5 mo). Si bien los pacientes con mutación IDH tratados con TMZ + RT y RT mostraron una mejor supervivencia general en comparación con aquellos sin la mutación IDH, no hubo diferencias entre el grupo TMZ + RT o RT. Estos resultados sugieren que la presencias de la mutación IDH1 confirió resistencia a TMZ. La expresión de IDH1 en líneas celulares independientes in vitro de astrocitoma y glioblastoma dio como resultado un aumento de 3 a 10 veces en la resistencia a TMZ a largo plazo.

Bibliografía recomendada

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Página actualizada el 17 de Septiembre de 2020

Málaga, España (Spain)

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