Glioblastoma IDH wild type

Es un glioma sin mutación IDH con diferenciación astrocítica, alta celularidad, marcado pleomorfismo celular, atipia nuclear, actividad mitótica elevada, y proliferación microvascular y/o necrosis.

El glioblastoma IDH wild type o salvaje, se presenta típicamente con una breve historia clínica y se desarrolla preferentemente en los hemisferios cerebrales.

 

Incidencia

Los glioblastomas IDH wild type, son los gliomas más comunes. Representan entre el 10 y el 15% de todos los tumores intracraneales y entre el 50 y el 60% de los gliomas astrocíticos. La incidencia anual es de aproximadamente 3 a 4 nuevos casos por cada 100.000 habitantes. Los glioblastomas IDH wild type pueden aparecer a cualquier edad, pero los pacientes adultos se ven más afectados (incidencia máxima, 50-70 años).

 

Localización

Estos tumores generalmente se desarrollan en los hemisferios cerebrales. La diseminación a los ganglios basales o al hemisferio contralateral no es infrecuente. Los glioblastomas IDH wild type ubicados en el cerebelo o la médula espinal son raros. Macroscópicamente, son en gran parte masas necróticas con una zona periférica de tejido tumoral grisáceo. Las hemorragias intratumorales son frecuentes. El tejido cerebral circundante generalmente muestra un edema marcado.

 

Histopatología

La microscopía muestra un glioma celular altamente anaplásico que puede estar compuesto de células con diversas morfologías, incluyendo células fibrilares y gemistocíticas, células fusiformes, células epiteloides, células anaplásicas pequeñas y células gigantes multinucleares. La atipia nuclear generalmente es marcada, y la actividad mitótica, incluyendo formas atípicas, es elevada. La presencia de proliferación microvascular y/o necrosis es esencial para el diagnóstico. La proliferación microvascular a menudo resulta en estructuras capilares glomerulares. La trombosis vascular es frecuente. Además de grandes zonas de necrosis isquémicas, que son macroscópicamente visibles y aparecen como la parte central del tumor que no capta contraste en la neuroimagen, los glioblastomas suelen demostrar focos más pequeños, y múltiples de necrosis en empalizada.

 

Variantes de glioblastomas IDH wild type

La clasificación de la OMS distingue dos variantes, a saber, el glioblastoma de células gigantes y el gliosarcoma. Además, el glioblastoma epitelioide se considera una variante adicional.

El glioblastoma de células gigantes se caracteriza por numerosas células gigantes pleomórficas y multinucleadas que pueden ser extremadamente extrañas y alcanzar tamaños de hasta 500 micras. Algunos glioblastomas de células gigantes demuestran una matriz rica en fibra de colágeno y reticulina. La infiltración linfocítica es a menudo prominente. Los glioblastomas de células gigantes pueden mostrar un crecimiento más circunscrito en comparación con el glioblastoma clásico.

Los gliosarcomas se caracterizan por zonas gliomatosas y sarcomatosas histológicamente distintas. El componente glial corresponde al glioblastoma y es inmunohistoquímicamente positivo para GFAP. Las partes del tumor sarcomatoso son ricas en fibras de reticulina y compuestas de células negativas para GFAP, a menudo similares al fibrosarcoma. Los casos ocasionales pueden mostrar evidencia de diferenciación condroide, óseo o mioide.

Los glioblastomas epiteloides se componen de células tumorales epitelioides y a veces rabdoides GFAP positivas. Sus características histológicas se superponen con las de xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico.

 

Clasificación.

El glioblastoma IDH wild type y sus variantes corresponden al grado IV de la OMS.

 

Inmunohistoquímica

Los glioblastomas suelen ser positivos para GFAP y la proteína S-100. La inmunoreactividad nuclear p53 se puede detectar en el 30-40% de los casos, siendo los glioblastomas de células gigantes más comúnmente p53-positivos. La fuerte expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se encuentra en aproximadamente el 60% de los tumores. La reactividad para IDH1-R132H es negativa, y la expresión ATRX nuclear se conserva; sin embargo, a veces, puede perderse, por ejemplo, en los glioblastomas mutantes H3-G34.

En pacientes mayores de 55 años, la ausencia de tinción IDH1-R132H es suficiente para el diagnóstico de un glioblastoma IDH wild type.

En pacientes más jóvenes y pacientes con un tumor precursor de grado inferior, se requiere la secuenciación de IDH1 e IDH2 para excluir otras mutaciones de IDH menos comunes. El índice MIB1 suele ser alto, pero puede mostrar una heterogeneidad regional marcada.

 

Diagnóstico diferencial

La presencia de proliferación microvascular y/o necrosis distingue el glioblastoma IDH wild type del astrocitoma anaplásico IDH wild type, aunque las alteraciones moleculares en este último corresponden comúnmente a los de los glioblastomas. El diagnóstico diferencial con otros gliomas depende del estado de la IDH. El glioblastoma de células gigantes y el glioblastoma epitelioides deben distinguirse del xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico.

 

Patología molecular

Los glioblastomas IDH wild type en adultos se caracterizan por aumento del número de cromosoma 7, la pérdida del cromosoma 10, las mutaciones promotoras de TERT, la mutación de la fosfatasa y el homólogo de tensina en el gen del cromosoma 10 (PTEN), la deleción homocigota de la CDKN2A/p14ARF y los genes CDKN2B, y muchas otras alteraciones menos comunes como mutaciones en los genes TP53, PIK3CA, PI3K (PIK3R1), y de los genes de la neurofibromatosis tipo 1. La amplificación de EGFR es detectable en el 40-50% de los tumores, mientras que la amplificación de PDGFRA, MET, CDK4, CDK6, MDM2 y MDM4 se ve en subconjuntos más pequeños de tumores. Alrededor del 50% de los glioblastomas amplificados por EGFR presentan EGFRvIII. La mutación BRAF-V600E es rara en general en el glioblastoma IDH wild type, pero se encuentra en aproximadamente el 50% de los glioblastomas epitelioide. Los estudios basados en la elaboración de perfiles moleculares a gran escala han indicado que el glioblastoma IDH wild type comprende subgrupos biológicamente distintos que pueden ser separados por perfiles específicos de metilación del ADN.

 

Bibliografía recomendada

 

Integrated molecular characterization of IDH‐mutant glioblastomas

A Korshunov, B Casalini, L Chavez… - Neuropathology and …, 2019 - Wiley Online Library

Doomed from the TERT? A Two-Stage Model of Tumorigenesis in IDH-Wild-Type Glioblastoma

LF Stead, RGW Verhaak - Cancer cell, 2019 - Elsevier

Clinical importance of molecular markers of adult diffuse glioma

E Molinari, OE Curran, R Grant - Practical neurology, 2019 - pn.bmj.com

 

Pathology of Primary Brain Tumors—Gliomas

D Wong, S Yip - … Overview of Modern Surgical Approaches to Intrinsic …, 2019 - Elsevier

 

Molecular classification of IDH-mutant glioblastomas based on gene expression profiles

F Wu, RC Chai, Z Wang, YQ Liu, Z Zhao, GZ Li… - …, 2019 - academic.oup.com

3/Sep/2019