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¿El glioblastoma tiene cura?

17/Febrero/2020

El glioblastoma multiforme o glioma grado 4 o IV, es el tumor cerebral primario con peor pronóstico en adultos, afectando el 15% de los tumores cerebrales.

El tratamiento actual consiste en la mayor resección quirúrgica posible sin dejar secuelas, y tras 4 o 5 semanas se da radioterapia junto quimioterapia concomitante con temozolomida, y después 6 ciclos de temozolomida. A pesar de este tratamiento habitual, la supervivencia media tras el diagnóstico inicial es de unos 13-15 meses, y una tasa de supervivencia a los 2 años del 27%. La rapidez en el inicio del tratamiento es crucial, combinando diversas estrategias como la inhibición de células madre puede marcar la diferencia.

En algunos estudios recomiendan empezar la temozolomida en los primeros 10 días tras la cirugía e incluso empezar antes de la cirugía con bevacizumab. En algunos ensayos clínicos recientes están inyectando virus modificados intratumoralmente. La inmunoterapia está prolongando la supervivencia unos 4 meses y también la cura natural con ciertos productos como la miel o más en especial los cannabinoides son prometedores. 

Los objetivos del tratamiento quirúrgico son la mayor resección quirúrgica posible sin dejar secuelas neurológicas, junto a la obtención de muestra de tejido tumoral para poder realizar el diagnóstico patológico y poder así ajustar mejor el tratamiento según las variantes genéticas y moleculares.

 

Cuando se extirpa más del 95% de la masa tumoral, la supervivencia mejora de manera significativa. Algunos autores también afirman que una extirpación del 75% de la masa tumoral además de la quimioterapia y la radioterapia, también mejoran la supervivencia.​​

El uso de 5-ALA, una sustancia fluorescente que se acumula dentro de las células gliales malignas y permite verlas de color rojo durante la cirugía aumenta considerablemente la extirpación de tejido maligno durante la cirugía (66% frente a 34%). Su uso en zonas cerebrales cerca del lenguaje o áreas motoras requiere mapping intraoperatorio.​

Actualmente estamos realizando un estudio de tratamiento combinado dirigido a las células madre cancerosas del glioblastoma modulando mTOR, MGMT, VEGF, STAT3, AKT, Wnt y P53.

 

Tratamiento actual según el tipo

1. En Pacientes con menos de 70 años con metilación del promotor MGMT:

Se usa temozolomida en combinación con radioterapia. Como tratamiento alternativo se puede combinar temozolomida y lomustina con radioterapia, aunque los datos que respaldan la eficacia mejorada no son concluyentes y la toxicidad puede ser mayor. 

 

Esta combinación de lomustina y temozolomida podría mejorar la supervivencia en comparación con la temozolomida estándar en pacientes seleccionados más jóvenes y en forma con glioblastoma metilado con MGMT.

2. En Pacientes con menos de 70 años sin metilación del promotor MGMT:

Fuera de un ensayo clínico, se puede usar temozolomida junto con radiación en la mayoría de los pacientes sin metilación MGMT, según los resultados del ensayo EORTC/NCIC.

 

Los pacientes con tumores no metilados tienen una supervivencial peor y obtienen menos beneficios con temozolomida en comparación con los pacientes con tumores metilados.

 

La adición de temozolomida a la radioterapia se asoció con una pequeña diferencia en supervivencia que no fue estadísticamente significativa (13 versus 12 meses).

3. Pacientes con menos de 70 en los que no se conoce el estado de la metilación del promotor MGMT:​

 

Cuando no se conoce el estado de MGMT en el momento de la toma de decisiones postoperatorias y el paciente es candidato para la terapia estándar (es decir, edad ≤70 años, buen estado funcional), se recomienda el uso de temozolomida en combinación con radioterapia. El 35% de los pacientes están metilados y la tolerancia a la temozolomida es buena justificando el tratamiento.

4. Adultos mayores con mal estado funcional:

Se usa temozolomida combinada con radioterapia externa (40 Gy en 15 fracciones).​ La terapia de modalidad única (es decir, radiación sola o temozolomida sola) suele ser mejor para pacientes mayores o con mal estado funcional.

Tumor Treating Fields (TTFields, Optune)

Es un tratamiento novedoso que utiliza la administración localizada de campos eléctricos alternos de baja intensidad y frecuencia intermedia para producir efectos antiproliferativos en las células tumorales que se dividen rápidamente. Los datos del ensayo de fase 3 (EF-14) se informaron en ASCO 2015, mostrando que la adición de TTFields a temozolomida produjo beneficios de supervivencia clínicamente significativos en comparación con el estándar de atención actual en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado. Evidencia actual:

1) En pacientes con GBM recién diagnosticados que no tuvieron enfermedad progresiva después de la finalización de la radiación inicial y el tratamiento con TMZ, el uso de TTFields como complemento para el mantenimiento de TMZ dio lugar a una supervivencia libre de progresión media después de la radioquimioterapia inicial de 6,7 meses en comparación con 4 meses sin la adición de TTFields.

 

2) En pacientes con GBM recién diagnosticados que no tuvieron enfermedad progresiva después de la finalización de la radiación inicial y el tratamiento con TMZ, el uso de TTFields como complemento del mantenimiento TMZ dio lugar a una mediana de supervivencia global después de la quimiolación inicial de 20 meses en comparación con 16 meses sin la adición de TTFields. Se trata de un aumento total de la supervivencia global de 4,9 meses con la adición de TTFields.

 

3) Estos resultados parecen relevantes para los pacientes con un nuevo diagnóstico de GBM que son más jóvenes, tienen tumores metilados y tienen factores  más favorables como la localización del tumor supratentorial, un buen estado general y ninguna progresión después de la quimioirradiación inicial.

Repurposing drugs y antioxidantes

Hay 2 tipos de terapias alternativas o complementarias que estan siendo actualmente intensamente investigadas en ensayos clínicos controlados:

- Repurposing drugs

- Sustancias naturales

Ambas son aliadas contra el glioblastoma y una combinación adecuada basada en diferentes mecanismos de acción contra el glioblastoma son el complemento que puede aumentar la eficacia contra las células cancerosas incluyendo las células madre. 

Terapias con vacunas

DCVax-L (o DCVax-Brain) es una vacuna que se elabora con células dendríticas autólogas con muestrsa de tumor derivada del paciente, la vacuna se inyecta intradérmicamente desde donde se activa la inmunerespuesta al tumor. Los ensayos de fase 1 y 2 demostraron su seguridad y evidencia de la infiltración de células T en varios de los tumores recurrentes. Actualmente esta en un ensayo clinico en fase 3.

 

Rindopepimut (CDX-110) es una vacuna que consiste en un péptido eGFRvIII conjugado con hemocianina. Mientras que los estudios iniciales de fase 1 y 2 (VICTORI, ACTIVATE, ACTII, ACTIII) demostraron la seguridad de la vacuna pero un gran ensayo aleatorizado de fase 3 llamado ACT IV, lamentablemente no mostró mejoría en la supervivencia de los grupos tratados.

NeoVax (Personalized NeoAntigen Vaccine) Nuevo tipo de vacuna como posible tratamiento para pacientes con glioblastoma no metilado con MGMT. Vacuna contra el glioblastoma utilizando la información obtenida de las características específicas del tumor de los participantes. Los estudios han demostrado que la temozolomida proporciona una mejora muy pequeña en el resultado para muchos pacientes cuyo glioblastoma no está metilado con MGMT, por eso se prueba esta vacuna personalizada.

Terapias con células (CAR-T)

La última y tal vez más prometedora tecnología con terapia celular implica la modificación genética de las células T para mejorar las capacidades antitumorales.

 

En particular, células T modificadas por receptores de antígeno quimérico (células CAR-T) han mostrado respuestas impresionantes en pacientes con leucemia refractaria en el tratamiento. Esta tecnología se ha utilizado en ensayos de fase 1 de pacientes con glioblastoma. Las células T CAR específicas de IL13R-2 que se administran por vía intracerebral a pacientes con glioblastomas recurrentes son seguras y parecen tener algún efecto antitumoral. Las células T CAR específicas de HER2 se han dado sistémicamente a pacientes con glioblastoma sin efectos secundarios importantes. Se necesitarán más estudios para determinar si las terapias celulares pueden tener un impacto en los pacientes con gliomas, particularmente los inoperables.

Bibliografía recomendada

Polio to the rescue; New frontiers in glioblastoma treatment SS Bukhari, A Darbar, MS Shamim - JPMA, 2020 - jpma.org.pk

Complete radiological response following subtotal resection in three glioblastoma patients under treatment with Tumor Treating Fields AF Kessler, T Linsenmann… - Oncology …, 2020 - spandidos-publications.com

Single institutional study on treatment and prognosis of glioblastoma multiforme S Jayabalan, A Balaji, K Rajendran, PR Balaji… - Interdisciplinary …, 2020 - Elsevier

The Combination of Metformin and Disulfiram-Cu for Effective Radiosensitization on Glioblastoma Cells. N Rezaei, A Neshasteh-Riz, Z Mazaheri, F Koosha… - Cell journal, 2020 - ncbi.nlm.nih.gov

Molecular imaging and advanced MRI findings following immunotherapy in patients with brain tumors N GalldiksP LohmannJM Werner… - … of Anticancer Therapy, 2020 - Taylor & Francis

Breakthroughs in Medicinal Chemistry: New Targets and Mechanisms, New Drugs, New Hopes–6 JJ Vanden EyndeAA Mangoni, J Rautio, J Leprince… - 2020 - mdpi.com

Immunotherapy and Gliomas E Wang, RJ Young, A Bhatia - Glioma Imaging, 2020 - Springer

Progress in diffuse intrinsic pontine glioma: advocating for stereotactic biopsy in the standard of care JR Williams, CC Young, NA Vitanza, M McGrath… - Neurosurgical …, 2020 - thejns.org

Astrocytes enhance glioblastoma growth A Mega, M Hartmark Nilsen, LW Leiss, NP Tobin… - Glia, 2020 - Wiley Online Library