Última actualización  de glioblastoma el 29 de Marzo de 2020

Málaga, España (Spain)

¿El glioblastoma tiene cura? Tratamiento actual

29/Marzo/2020

La cura del glioblastoma está en continua evolución. El tratamiento individualizado para cada tipo molecular abre nuevas esperanzas para las terapias actuales.

La cura actual consiste en la mayor resección quirúrgica posible sin dejar secuelas, y tras 4 o 5 semanas se da radioterapia junto quimioterapia concomitante con temozolomida, y después 6 ciclos de temozolomida. A pesar de este tratamiento habitual, la supervivencia media tras el diagnóstico inicial es de unos 13-15 meses, y una tasa de supervivencia a los 2 años del 27%. La rapidez en el inicio del tratamiento es crucial, combinando diversas estrategias como la inhibición de células madre puede marcar la diferencia.

En algunos estudios recomiendan empezar la temozolomida en los primeros 10 días tras la cirugía e incluso empezar antes de la cirugía con bevacizumab. En algunos ensayos clínicos recientes están inyectando virus modificados intratumoralmente. La inmunoterapia está prolongando la supervivencia unos 4 meses y también la cura natural con ciertos productos como la miel u otros son prometedores. 

Los objetivos de la cura quirúrgica son la mayor resección quirúrgica posible sin dejar secuelas neurológicas, junto a la obtención de muestra de tejido tumoral para poder realizar el diagnóstico patológico y poder así ajustar mejor el tratamiento según las variantes genéticas y moleculares.

 

En el tratamiento del glioblastoma cuando se extirpa más del 95% de la masa tumoral, la supervivencia mejora de manera significativa. Algunos autores también afirman que una extirpación del 75% de la masa tumoral además de la quimioterapia y la radioterapia, también mejoran la supervivencia.​​

Aunque para el tratamiento del glioblastoma se usa el 5-ALA, una sustancia fluorescente que se acumula dentro de las células gliales malignas y permite verlas de color rojo durante la cirugía aumenta considerablemente la extirpación de tejido maligno durante la cirugía (66% frente a 34%). Su uso no garantiza la eliminación completa del tumor y actualmente es controvertido ya que no es específico.

El ultrasonido pulsado de baja intensidad con microburbujas sistémicas puede abrir la barrera hematoencefálica, es segura, localizada y reversible. Mediante esta técnica se pueden administrar los agentes terapéuticos de una manera mucho más efectiva que hasta el momento actual. Se usa actualmente en ensayos clínicos.

El tratamiento con protones minimiza el riesgo de efectos secundarios y reduce el efecto perjudicial sobre la calidad de vida relacionada con la salud que produce la radioterapia convencional en pacientes con recidiva. La reirradiación con protones parece un tratamiento seguro y efectivo en pacientes con glioblastoma recurrente. La terapia con protones no afecta negativamente a la calidad de vida.

Cura 

Tratamiento según la edad y el tipo

1. En Pacientes con menos de 70 años con metilación del promotor MGMT:

La metilación del promotor de la O-6-metilguaninametiltransferasa (MGMT) mejora el pronóstico. Los pacientes con glioblastoma metilados sobreviven más tiempo y tienen mejores respuestas al quimioterápico alquilante temozolomida. La terapia actual de primera línea, después de la máxima resección segura, se basa en la radioterapia con temozolomida, radioterapia con la combinación de temozolomida y lomustina (CCNU), así como la administración localizada de campos eléctricos alternos.​

Habitualmente se usa temozolomida en combinación con radioterapia. Los resultados actuales sugieren que se puede combinar temozolomida y lomustina con radioterapia, aunque los datos que respaldan la eficacia mejorada no son absolutamente concluyentes y la toxicidad puede ser mayor. Podría mejorar la supervivencia en comparación con la temozolomida estándar en pacientes seleccionados más jóvenes y en forma con metilación de la MGMT.

Recientemente se ha publicado un estudio donde revisaron 1018 pacientes viéndose que el uso de temozolomida prolongada (más de 6 ciclos) en comparación con la terapia de mantenimiento estándar (exactamente seis ciclos) aumentó ligeramente la supervivencia global y la enfermedad libre de progresión. 

2. En Pacientes con menos de 70 años sin metilación del promotor MGMT:

Fuera de un ensayo clínico, se puede usar temozolomida junto con radiación en la mayoría de los pacientes sin metilación MGMT, según los resultados del ensayo EORTC/NCIC. El punto de corte óptimo para la metilación del promotor MGMT es del 11,7%.

 

Los pacientes con tumores no metilados tienen una supervivencial peor y obtienen menos beneficios con temozolomida en comparación con los pacientes con tumores metilados.

 

La adición de temozolomida a la radioterapia se asoció con una pequeña diferencia en supervivencia que no fue estadísticamente significativa (13 versus 12 meses).

3. Pacientes con menos de 70 en los que no se conoce el estado de la metilación del promotor MGMT:​

 

Cuando no se conoce el estado de MGMT en el momento de la toma de decisiones postoperatorias y el paciente es candidato para la terapia estándar (es decir, edad ≤70 años, buen estado funcional), se recomienda el uso de temozolomida en combinación con radioterapia. El 35% de los pacientes están metilados y la tolerancia a la temozolomida es buena justificando el tratamiento.

4. Adultos mayores o con mal estado funcional:

Se usa temozolomida combinada con radioterapia externa (40 Gy en 15 fracciones).​ El tratamiento de modalidad única (es decir, radiación sola o temozolomida sola) suele ser mejor para pacientes mayores o con mal estado funcional.

En el tratamiento para personas mayores con glioblastoma, la evidencia sugiere que la combinación de quimioterapia y radioterapia prolonga la supervivencia en comparación con la radioterapia sola y puede prolongar la supervivencia general en comparación con el uso único de temozolomida. Para aquellos que se someten a tratamiento con radioterapia o temozolomida, probablemente haya poca diferencia en la calidad de vida en general. El uso combinado con tratamientos sistémicos de temozolomida y bevacizumab tienen un mayor riesgo de complicaciones hematológicas y tromboembólicas graves, al igual que la combinación de quimioterapia y radioterapia probablemente también se asocian con un mayor riesgo de estos eventos. La evidencia actual proporciona poca justificación para usar bevacizumab en pacientes de edad avanzada fuera de un entorno de ensayo clínico. El nuevo dispositivo TTF parece prometedor para el tratamiento en esta población, pero no está confirmado. 

Tumor Treating Fields (TTFields, Optune)

Es una cura novedosa que utiliza la administración localizada de campos eléctricos alternos de baja intensidad y frecuencia intermedia para producir efectos antiproliferativos en las células tumorales que se dividen rápidamente. Los datos del ensayo de fase 3 (EF-14) se informaron en ASCO 2015, mostrando que la adición de TTFields a temozolomida produjo beneficios de supervivencia clínicamente significativos en comparación con la cura estándar actual en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado. Evidencia actual:

1) En pacientes con GBM recién diagnosticados que no tuvieron enfermedad progresiva después de la finalización de la radiación inicial y el tratamiento con TMZ, el uso de TTFields como complemento para el mantenimiento de TMZ dio lugar a una supervivencia libre de progresión media después de la radioquimioterapia inicial de 6,7 meses en comparación con 4 meses sin la adición de TTFields.

 

2) En pacientes con GBM recién diagnosticados que no tuvieron enfermedad progresiva después de la finalización de la radiación inicial y el tratamiento con TMZ, el uso de TTFields como complemento del mantenimiento TMZ dio lugar a una mediana de supervivencia global después de la quimiolación inicial de 20 meses en comparación con 16 meses sin la adición de TTFields. Se trata de un aumento total de la supervivencia global de 4,9 meses con la adición de TTFields.

 

3) Estos resultados parecen relevantes para los pacientes con un nuevo diagnóstico de GBM que son más jóvenes, tienen tumores metilados y tienen factores  más favorables como la localización del tumor supratentorial, un buen estado general y ninguna progresión después de la quimioirradiación inicial.

Recientemente, en un ensayo clínico en fase III en pacientes coreanos (NCT00916409), se vio que la media de supervivencia libre de progresión en el grupo tratado con  TTFields y temozolomida fue de 6,2 meses frente a 4,2 con temozolomida solo. La media de supervivencia global fue de 27.2 meses con TTFields y temozolomida comparado con los 15.2 meses del grupo tratado solo con temozolomida.

Terapias dirigidas a determinados genotipos

En la actualidad existen métodos de cura para el glioblastoma intentando detectar determinadas mutaciones genéticas. Ciertas mutaciones responden mejor al tratamiento, y por eso se recomienda, cada vez más, el análisis genético, no solo del tumor recién diagnosticado, sino en casos de recidiva o progresión. Una de las razones más importantes para realizar análisis repetidos a lo largo del tiempo es la aparición de nuevos clones de células que se han ido adaptando a los tratamientos y se han hecho resistentes a ellos.

Las fusiones que involucran a uno de los genes del receptor neurotrófico de la tirosin quinasa (NTRK) produce una oncoproteína que estimula el crecimiento tumoral. Esta alteración es poco frecuente en el glioblastoma del adulto, pero puede llegar a producirse en el 40% de los gliomas malignos en niños menores de 3 años.

Existen dos inhibidores de TRK, larotrectinib y entrectinib, que están aprobados en los Estados Unidos por la FDA para su uso en adultos y niños con tumores con fusión TRK positiva. Los muy buenos resultados obtenidos y las remisiones duraderas observadas con los inhibidores TRK en los tumores con fusión TRK positiva han hecho que se estén considerando recomendar un inhibidor TRK para la terapia de primera línea en pacientes con cánceres avanzados con fusión TRK positiva.

Cura con repurposing drugs y antioxidantes

Hay 2 tipos de cura alternativas o complementarias que están siendo actualmente intensamente investigadas en ensayos clínicos controlados:

- Repurposing drugs

- Sustancias naturales

Ambas son aliadas y una combinación adecuada basada en diferentes mecanismos de acción contra el glioblastoma son el complemento que puede aumentar la eficacia contra las células cancerosas incluyendo las células madre. 

Recientemente se está dando mucha importancia a la cura con cannabinoides. En un estudio de casos control en fase 2, aleatorizado y doble ciego, donde se utilizó extracto de cannabis (tetrahidrocannabinol y cannabidiol THC/CBD en proporción 1:1) añadido como complemento a temozolomida en 21 pacientes con glioblastoma, se observó que la tasa de supervivencia al  año fue del 83% en comparación con el 56% tratados con placebo. La media de supervivencia superó los 550 días en comparación a los 369 días tratados con placebo.

Cura con vacunas

DCVax-L (o DCVax-Brain) es una vacuna que se elabora con células dendríticas autólogas con muestrsa de tumor derivada del paciente, la vacuna se inyecta intradérmicamente desde donde se activa la inmunerespuesta al tumor. Los ensayos de fase 1 y 2 demostraron su seguridad y evidencia de la infiltración de células T en varios de los tumores recurrentes. Actualmente esta en un ensayo clinico en fase 3.

 

Rindopepimut (CDX-110) es una vacuna que consiste en un péptido eGFRvIII conjugado con hemocianina. Mientras que los estudios iniciales de fase 1 y 2 (VICTORI, ACTIVATE, ACTII, ACTIII) demostraron la seguridad de la vacuna pero un gran ensayo aleatorizado de fase 3 llamado ACT IV, lamentablemente no mostró mejoría en la supervivencia de los grupos tratados.

NeoVax (Personalized NeoAntigen Vaccine) es un nuevo tipo de vacuna como posible tratamiento para pacientes con glioblastoma no metilado. Esta vacuna contra se obtiene de la información obtenida de las características moleculares específicas del tumor. Los estudios han demostrado que la temozolomida proporciona una mejora muy pequeña en el resultado para muchos pacientes con MGMT no metilada, por eso se ensaya esta vacuna personalizada.

Terapias con células (CAR-T)

La última y tal vez más prometedora tecnología con terapia celular implica la modificación genética de las células T para mejorar la cura del glioblastoma.

 

En particular, células T modificadas por receptores de antígeno quimérico (células CAR-T) han mostrado respuestas impresionantes en pacientes con leucemia refractaria en el tratamiento. Esta tecnología se ha utilizado en ensayos de fase 1 de pacientes con glioblastoma. Las células T CAR específicas de IL13R-2 que se administran por vía intracerebral a pacientes con glioblastomas recurrentes son seguras y parecen tener algún efecto antitumoral. Las células T CAR específicas de HER2 se han dado sistémicamente a estos pacientes sin efectos secundarios importantes. Barreras importantes como la heterogeneidad tumoral y el agotamiento de las células T han manifestado las debilidades de estos tratamientos inmunes para el glioblastoma, incluidas estas estrategias de bloqueo de puntos de control y células T CAR. 

Bibliografía recomendada

Polio to the rescue; New frontiers in glioblastoma treatment SS Bukhari, A Darbar, MS Shamim - JPMA, 2020 - jpma.org.pk

cIMPACT-NOW update 5: recommended grading criteria and terminologies for IDH-mutant astrocytomas DJ Brat, K Aldape, H Colman, D Figrarella-Branger… - Acta …, 2020 - Springer

Hanna C, Lawrie TA, Rogozińska E, Kernohan A, Jefferies S, Bulbeck H, Ali UM, Robinson T, Grant R. Treatment of newly diagnosed glioblastoma in the elderly: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Mar 23;3:CD013261.

Complete radiological response following subtotal resection in three GBM patients under treatment with Tumor Treating Fields AF Kessler, T Linsenmann… - Oncology …, 2020 - spandidos-publications.com

Single institutional study on treatment and prognosis of GBM S Jayabalan, A Balaji, K Rajendran, PR Balaji… - Interdisciplinary …, 2020 - Elsevier

Molecular imaging and advanced MRI findings following immunotherapy in patients with brain tumors N GalldiksP LohmannJM Werner… - … of Anticancer Therapy, 2020 - Taylor & Francis