16/Oct/2019

Glioblastoma recurrente

Aspectos generales

A pesar del aumento de la supervivencia producido con la radiación y la quimioterapia adyuvantes, la mayoría de los pacientes tratados vuelven a recaer.

La enfermedad progresiva o recidivante puede ser difícil de distinguir de la necrosis producida por la radiación y esta diferenciación tiene implicaciones importantes para el tratamiento posterior.

El tratamiento adecuado para pacientes con recidiva debe ser individualizado, ya que no es curativo y no hay ensayos aleatorios que comparen directamente la intervención activa versus el cuidado paliativo. El beneficio de la reintervención debe ser estudiado teniendo en cuenta el riesgo de neurotoxicidad iatrogénica y su impacto en la calidad de vida.

Pseudoprogresión

La pseudoprogresión es un efecto subagudo relacionado con el tratamiento que se aprecia en imágenes de resonancia magnética (RM) imitando la progresión tumoral. Ocurre dentro de los tres meses posteriores a la finalización de la quimiorradiación. El diagnóstico se realiza retrospectivamente, basado en la mejora espontánea o la estabilización de los hallazgos de imágen durante la continuación de la quimioterapia (temozolomida) en los primeros seis meses.

Detectar la pseudoprogresión tiene implicaciones importantes para evitar la interrupción prematura e inadecuada de un régimen de tratamiento. Esto puede ser particularmente difícil de decidir en el período inmediatamente tras la terminación de la radiación en los pacientes tratados con quimiorradiación.

En estudios retrospectivos, la frecuencia de pseudoprogresión después de la quimiorradiación oscila entre el 15 y el 30 por ciento. Entre aquellos pacientes con imágenes alteradas en la RM el 30 a 50 por ciento tienen verdadera pseudoprogresión, y los restantes 50 a 70 por ciento tienen una progresión tumoral. Si bien ninguna característica clínica o de imagen individual puede distinguir entre la pseudoprogresión y la progresión verdadera, las siguientes características pueden ser útiles:

- Presencia de síntomas. La pseudoprogresión es a menudo asintomática, mientras que la progresión verdadera se asocia con deterioro clínico. En trabajos retrospectivos, los síntomas estuvieron presentes en el 67 por ciento de los pacientes con progresión y en el 33 por ciento de los casos con pseudoprogresión.

- Metilación del promotor de la O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT). Un promotor de MGMT no metilado aumenta la probabilidad de progresión tumoral. En un trabajo con una serie de 103 pacientes con glioblastoma de novo, la pseudoprogresión se asoció con la presencia de metilación de MGMT y con una mejor supervivencia global. Por el contrario, la progresión temprana fue significativamente más común entre aquellos sin metilación MGMT y se asoció con una supervivencia más corta.

- Imágenes especializadas. Las imágenes especializadas (por ejemplo, la espectroscopía de resonancia magnética, la perfusión tumoral, la tomografía por emisión de positrones) no distinguen de manera fiable entre pseudoprogresión y la progresión verdadera, en cambio, la presencia de un pico de lactato y la disminución del volumen sanguíneo cerebral aumentan las probabilidades de que sea pseudoprogresión.

Los pacientes con evidencia de diagnóstico por imagen que sugieren progresión dentro de las cuatro a seis semanas después de la finalización de la radiación y la temozolomida concomitante suele ser debido al efecto del propio tratamiento inicial en lugar de la progresión de la enfermedad, y por lo tanto deben continuar con la quimioterapia adyuvante a menos que exista evidencia de deterioro clínico o hasta que exista evidencia de cambios adicionales que sugieran progresión de la enfermedad en los hallazgos de imagen.

La cirugía puede ser necesaria para poder distinguir entre la necrosis tumoral inducida por el tratamiento y la enfermedad progresiva. Además, la interpretación de las biopsias en este contexto puede ser difícil. Si el hallazgo predominante en la cirugía es necrosis inducida por el tratamiento, se debe considerar la continuación de la temozolomida adyuvante.

Tradicionalmente, para valorar los hallazgos de imagen, se han utilizado los criterios de McDonald, que miden las áreas realce tras la administración de contraste. Los criterios revisados por el grupo de trabajo Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) utilizan criterios mejorados para la evaluación de pacientes con pseudoprogresión o en la evaluación de la enfermedad progresiva con casos de tumores que no se realzan tras la administración de contraste.

Valoración del pronóstico

Los gliomas recurrentes de alto grado se asocian con una media de supervivencia global de menos de un año, y muchos pacientes presentan síntomas y morbilidad significativos relacionados con el tumor. Aunque las intervenciones como la terapia sistémica, la reintervención y la re-irradiación pueden mejorar a algunos pacientes, todos estos tratamientos son paliativos y se asocian con riesgos y efectos secundarios.

Todo tratamiento adicional, incluso cuando es exitoso, no suele restaurar las funciones neurológicas que ya se ha perdido.

Uno de los factores pronósticos más importantes es el estado del paciente antes deiniciar los tratamientos. Otros factores pronósticos importantes para los tratamientos de segunda línea incluyen la extensión de la enfermedad, el grado histológico (tanto en el tratamiento inicial como en la recurrencia), el intervalo libre de recaídas y el patrón de recurrencia (es decir, local versus difuso).

Los pacientes con recurrencia localizada, especialmente después de un período prolongado de estabilidad, son mejores candidatos para la reoperación o la reirradiación que las que tienen enfermedad refractaria desde el principio o tumores multifocales difusos. Del mismo modo, los pacientes con un tumor previo de bajo grado que progresan a un glioma de alto grado son más propensos a responder a las terapias que aquellos con glioblastoma primario de novo.

Los pacientes que mantienen un buen estado general cuando aparece la recurrencia son candidatos para una terapia adicional que debe adaptarse al patrón de recurrencia, la histología subyacente y los tratamientos previos recibidos.

Los mejores candidatos para la reintervención son los pacientes con tumores sintomáticos de tamaño grande, bien circunscritos que son susceptibles de una resección completa o casi completa, especialmente si el tumor ha vuelto a aparecer o ha progresado después de un intervalo de larga duración.

 

La resección quirúrgica no logra un control tumoral duradero y, por lo general, se sigue de un tratamiento sistémico añadido. En ocasiones se colocan implantes de carmustina tras esta segunda cirugía.

El valor de la reirradiación de los gliomas de alto grado es incierto, pero puede beneficiar a pacientes seleccionados, especialmente aquellos con antecedentes de un tumor de bajo grado que ha vuelto a aparecer como un tumor de alto grado después de un intervalo prolongado. La reirradiación se utiliza ocasionalmente en pacientes con un área localizada, particularmente si existe contraindicación para un tratamiento sistémico adicional (como sucede en pacientes con mielosupresión).

Las opciones de tratamiento sistémico para pacientes con gliomas recurrentes de alto grado incluyen bevacizumab (en algunos países), quimioterapia de segunda línea (p. ej., nitrosoureas, temozolomida) y terapias experimentales de ensayos clínicos.

 

Para la mayoría de los pacientes con glioblastoma recurrente que deciden no participar en un ensayo clínico, el tratamiento con un solo agente suele ser lo habitual.

La quimioterapia puede ser una opción de segunda línea mejor para los pacientes con gliomas anaplásicos recurrentes con codeleción de lo cromosomas 1p y 19q, ya que se supone que estos tumores sean más quimiosensibles.

El tratamiento con campos eléctricos alternos está igualmente disponible como terapia de rescate en pacientes con glioblastoma recurrente.

Los pacientes con un estado clínico general deficiente tienen una baja probabilidad de respuesta a la terapia de rescate y un mayor riesgo de toxicidad. En muchos casos, los riesgos de perseguir un tratamiento posterior superan los beneficios. Una advertencia es que los pacientes cuyo deterioro ha sido causado principalmente por el edema tumoral cerebral secundario o debido a toxicidad por esteroides pueden beneficiarse de un ensayo con bevacizumab, ya que mejora los síntomas por su potente efecto antiedematoso.

Reintervención

La cirugía en la enfermedad recurrente consiste en una biopsia (para diagnóstico) o la repetición de la extirpación tumoral. Sólo aproximadamente 20 a 30 por ciento de los pacientes con glioblastoma recurrente son candidatos para una segunda cirugía.

Con bastante frecuencia, es necesario hacer una biopsia para distinguir el tumor recurrente de los efectos del tratamiento, como la necrosis por radiación (pseudoprogresión).

 

Como ambos tipos producen realce tras contraste en la resonancia magnética con gadolinio, la biopsia puede diferenciar entre estas dos entidades. Las muestras pequeñas de biopsia a veces no son suficientes para hacer el diagnóstico correcto, y a veces se requieren muestras más grandes que incluyan varias zonas del tumor, ya que es heterogéneo y zonas diferentes pueden mostrar características histológicas diferentes. Incluso con el tejido adecuado no siempre es posible distinguir las dos entidades, ya que puede haber una mezcla del efecto de tratamiento y recidiva tumoral.

Las indicaciones para una reoperación con la intención de volver a extirpar el tumor en un paciente con enfermedad recurrente no están bien definidas. La media de supervivencia de los pacientes sometidos a esta segunda cirugía para el glioblastoma recurrente oscila entre 8 y 12 meses en la mayoría de las series y entre 12 y 18 meses en pacientes con astrocitoma anaplásico. Las mismas técnicas de imagen y técnicas intraoperatorias utilizadas en el primer tratamiento, son utilizados para la segunda intervención quirúrgica.

No hay evidencia que sugiera que estos resultados sean mejores de lo que se puede esperar con radioterapia y/o quimioterapia solas. Sin embargo, en pacientes seleccionados pueden beneficiarse de la reoperación (p. ej., aquellos con un tumor voluminoso ejerciendo efecto de masa sintomática). El factor pronóstico más significativo de supervivencia después de la reoperación es un buen estado general.

 

Otras variables pronósticas favorables incluyen una edad más joven, un intervalo más largo desde la cirugía inicial, y la cantidad de tumor resecado en la segunda resección quirúrgica. Un estudio encontró que la afectación ependimaria fue el factor pronóstico negativo más importante en pacientes sometidos a la reoperación del glioblastoma, independientemente del estado general, el tamaño del tumor y la extensión de la resección.

Se advierte que los pacientes tratados con bevacizumab preoperatoriamente aumentan el riesgo de complicaciones relacionadas con la cicatrización de heridas.

Los implantes de carmustina colocados en el lecho tumoral pueden prolongar la supervivencia después de la reoperación en la enfermedad local recurrente. El tratamiento con carmustina mejora la supervivencia media en comparación con los casos en que no se usa (31 frente a 23 semanas). La toxicidad del sistema nervioso central no fue peor que en el grupo placebo.

Reirradiación

El papel de la reirradiación en pacientes con glioblastoma recurrente es incierto, y faltan datos prospectivos para saberlo. Basado en Series retrospectivas, los pacientes seleccionados con pequeños tumores recurrentes y buen estado general pueden beneficiarse de la radioterapia repetida utilizando técnicas modernas de alta precisión.

Generalmente no se recomienda la reirradiación con radioterapia de campo convencional en pacientes con recaída. La administración radioterapia está limitada por una toxicidad potencialmente mortal o grave, ya que la mayoría de los pacientes han sido sometidos a una radiación adyuvante con dosis máximas toleradas en el momento del primer tratamiento. Sin embargo, la reirradiación focal puede ser posible en pacientes seleccionados. A veces se pueden hacer excepciones para paciente que recaen cuatro o más años después de la radioterapia inicial (cosa que sucede infrecuentemente) y, aun así, se administran dosis reducidas y volúmenes ajustados para minimizar la toxicidad.

En un trabajo de Combs y colaboradores, la media de supervivencia global después del diagnóstico primario fue de 21 meses para los pacientes con glioblastoma, 50 meses para los pacientes con gliomas de grado 3 y 111 meses para los pacientes con gliomas de grado 2. El diagnóstico histológico fue el factor pronóstico más importante para la supervivencia global, junto con la extensión de la resección neuroquirúrgica y la edad en el momento del diagnóstico inicial. La mediana de supervivencia después de la reirradiación fue de 8 meses para los pacientes con glioblastoma, 16 meses para los pacientes con tumores de grado 3 y 22 meses para los pacientes con gliomas de bajo grado. Sólo el intervalo de tiempo hasta la progresión y la histología fueron significativos en influir en la supervivencia después de la reirradiación. La supervivencia libre de progresión después de la radioterapia estereotáctica fraccionada fue de 5 meses para el glioblastoma, 8 meses para los tumores de grado 3 y 12 meses para los gliomas de bajo grado.

La reirradiación se ha combinado con bevacizumab concomitante en varios estudios prospectivos pequeños. Aunque no está claro si esto mejora los resultados sobre bevacizumab solo. Esto se está investigando actualmente con ensayos clínicos en los que los pacientes con glioblastoma recurrente son tratados con radioterapia fraccionada externa (35 GY en 10 fracciones) con o sin bevacizumab (RTOG 1205, NCT01730950).

En cuanto a la radiocirugía estereotáctica la experiencia es limitada por la falta de ensayos clínicos aleatorios. Sabemos que con gliomas de alto grado recurrentes tratados con radiocirugía estereotáctica, la supervivencia media libre de progresión para los pacientes con tumores de grado III y grado IV fue de 8,6 y 4,6 meses, respectivamente. Con la excepción de cinco pacientes tratados con acelerador lineal, todos los tratamientos con radiocirugía estereotáctica fueron realizados con gamma knife. La dosis marginal mediana prescrita en los trabajos realizados fue de 16 GY con un rango de 12 a 50 GY. Se observó necrosis inducida por radiación en el 24 por ciento de los casos. También se está estudiando la seguridad de la radiocirugía estereotáctica fraccionada en combinación con bevacizumab.

Con respecto a la braquiradioterapia intersticial, se ha utilizado en pacientes con gliomas recurrentes de alto grado, con varios estudios observacionales que sugieren un beneficio en la supervivencia. En la serie más grande, la media de supervivencia en 66 pacientes con glioblastoma recurrente fue de 49 semanas a partir de la fecha de implantación y de 52 semanas en los 67 pacientes con astrocitoma anaplásico. Las tasas de supervivencia a los tres años en pacientes con glioblastoma y astrocitoma anaplásico fueron de 15 y 24 por ciento, respectivamente. La braquiterapia se asocia con una alta incidencia de necrosis. Aunque el 92 por ciento de los pacientes no presentan toxicidad aguda, el 40 por ciento requieren una reoperación para eliminar la necrosis por radiación. Algunos trabajos en los que realiza resección quirúrgica tumoral antes de colocar los implantes de braquiterapia sugieren una tasa más baja de necrosis por radiación.

Otra alternativa relacionada con la braquiterapia utiliza un catéter con balón que contiene un radioisótopo líquido I-125 (GliaSite) insertado en el momento de la resección quirúrgica. Esto permite la liberación de una dosis cuantificable de radiación al tejido con mayor riesgo de recurrencia tumoral. No hay ensayos clínicos aleatorios que lo comparen con otros estudios.

Aunque estos datos sugieren un beneficio en la supervivencia a largo plazo con braquiterapia para pacientes con recurrencia local, el papel de la braquiterapia disminuye a medida que evoluciona la experiencia con radiocirugía estereotáctica y la radioterapia de campo fraccionada localizada, ya que son mucho más precisas y controladas que la braquiterapia.

Quimioterapia en la recidiva

Los tratamientos sistémicos más utilizados en los gliomas de alto grado recurrentes o progresivos son bevacizumab, nitrosoureas y temozolomida. Para los pacientes con un estado general adecuado, la participación en un ensayo clínico de investigación es la forma adecuada de realizarlo siempre que sea posible.

A pesar de la falta de régimen de quimioterapia estándar en la recidiva, la quimioterapia citotóxica suele ser la segunda línea preferida de tratamiento. Múltiples estudios han demostrado la actividad de los agentes alquilantes, especialmente lomustina y carmustina. Después de la combinación de radioterapia y temozolomida se convirtieron en el tratamiento estándar en el GBM recién diagnosticado, estos agentes alquilantes se han utilizado ampliamente en casos recurrentes. Sin embargo, la supervivencia descrita en pacientes después de la recaída utilizando estos agentes alquiladores no ha sido más de 2 meses

Fuera de un ensayo clínico, sugerimos la terapia con un solo agente como bevacizumab, lomustina o temozolomida en la mayoría de los pacientes que son seleccionados para la terapia sistémica. Todas las terapias se consideran paliativas para los pacientes con glioblastoma recurrente, y ninguna se ha comparado directamente con un tratamiento de soporte sin más, para determinar si la supervivencia mejora con dicha medicación.

Del mismo modo, no se ha demostrado que un solo agente de estos sea claramente superior a otro. En el ensayo aleatorizado más grande hasta la fecha, para investigar si la terapia combinada era superior a la terapia con un solo agente, la adición de bevacizumab a lomustina mejoró el tiempo sin progresión, pero no la supervivencia global en comparación con la lomustina sola, y la toxicidad fue mayor con esta terapia combinada.

En los ensayos con las diversas terapias sistémicas, la media de la supervivencia de los pacientes con glioblastoma recurrente fue de ocho a nueve meses.

Ante la ausencia de una diferencia importante en la eficacia, la elección entre las terapias es individualizado basada en el historial de tratamiento, estado general del paciente, perfil de efectos secundarios, tamaño del tumor y extensión del edema circundante, necesidad de esteroides, y preferencias del paciente. Bevacizumab es a menudo útil en pacientes con mucho edema sintomático o toxicidad por esteroides, mientras que la temozolomida puede ser más razonable en pacientes que han recurrido tras un período de observación, especialmente si el tumor tiene metilado el promotor de la O6-metilguanina-ADN metiltransferasa. No parece haber una ventaja de los regímenes de dosis altas en comparación con dosis estándar de temozolomida.

La disponibilidad del tratamiento también influye en la elección en algunos países. El bevacizumab no está aprobado en toda Europa para el glioma de alto grado, y en algunos países no está disponible fuera del contexto de un ensayo clínico.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al factor de crecimiento endotelial vascular circulante (VEGF). Está aprobado para su uso en glioma recurrente de alto grado en los Estados Unidos, pero no en Europa. Ha demostrado mejoría radiológica en aproximadamente el 30 a 40 por ciento usado como único agente o en combinación con varios fármacos de quimioterapia como irinotecán o lomustina en pacientes con gliomas recurrentes de alto grado. En la mayoría de los estudios, también ha demostrado importantes efectos similares esteroides (antiedema cerebral) mejorando la calidad de vida. Sin embargo, a pesar de estos efectos, no se ha demostrado mejorar la supervivencia global en pacientes con glioblastoma de novo o recurrente.

En pacientes que progresan mientras reciben el tratamiento con bevacizumab junto a la quimioterapia, se pueden intentar en pacientes con buen estado general, la continuación de bevacizumab y un quimioterápico con un mecanismo de acción diferente.

En los dos ensayos clínicos que llevaron a la aprobación de bevacizumab para el glioma recurrente de alto grado utilizaron una dosis de 10 mg/kg cada dos semanas. Esta es la dosis sugerida para el glioblastoma que aparece en el prospecto aprobado por la administración de alimentos y medicamentos (FDA) de Estados Unidos, y la que usamos con más frecuencia. Sin embargo, los estudios de dosis-respuesta no se han realizado en el glioma de alto grado, y se utilizan diferentes dosificaciones que van desde 5 mg/kg cada dos semanas a 15 mg/kg cada tres semanas. La dosificación menos frecuente puede ser más conveniente para pacientes con discapacidades neurológicas que dificultan los viajes, ya que hay datos que sugieren que no hay diferencia en la supervivencia total o libre de progresión cuando los pacientes con glioma de alto grado son tratados con dosis que van de 5 a 15 mg/kg cada dos o tres semanas.

Bevacizumab se asocia con un amplio espectro de efectos secundarios, incluyendo hipertensión, tromboembolismo, disfunción ventricular izquierda y otros no cardiovasculares, como proteinuria, retraso en la cicatrización de heridas y hemorragias. La monoterapia con bevacizumab se asocia con un riesgo de un 2 a 3 por ciento de hemorragia intracraneal en pacientes con glioma recurrente de alto grado que no están recibiendo anticoagulantes.

Para los pacientes que inicialmente fueron tratados con temozolomida y no son candidatos para entrar en un ensayo clínico o para ser tratados con bevacizumab, la quimioterapia con nitrosoureas es una alternativa razonable.

Las nitrosoureas (p. ej., carmustina, fotemustina), ya sea como agentes únicos o en regímenes combinados como la procarbazina, la lomustina y la vincristina, han mostrado evidencia de mejoría en los estudios de fase II de pacientes tratados previamente y son opciones razonables.

En estudios prospectivos en pacientes con glioblastoma recurrente, la lomustina como tratamiento individual, se ha asociado con una tasa de respuesta de un 9 a 14 por ciento y una supervivencia media libre de progresión de 1,5 a 2,7 meses. La dosis inicial más frecuente cuando se utiliza como agente individual es de 110 mg/m (máximo 200 mg). La tasa de toxicidad hematológica es del 50 por ciento.

En el trabajo de investigación más grande realizado hasta la fecha (RESCUE), se evaluó el tratamiento con temozolomida diaria continua (50 mg/m/día durante un año) en 120 pacientes. Para los pacientes con glioblastoma, la supervivencia media sin progresión a los seis meses osciló entre el 15 y el 29 por ciento, dependiendo de si la progresión ocurrió durante o después del tratamiento con temozolomida adyuvante inicial. Los pacientes que fueron tratados de nuevo tras completar el régimen adyuvante fueron los más propensos a responder. Para los pacientes con glioma anaplásico, la supervivencia media sin progresión a los seis meses fue del 36 por ciento con temozolomida a dosis altas.

En un ensayo aleatorizado de fase II con temozolomida a dosis altas (150 mg/m/día una semana, frente a 100 mg/m/día tres semanas) en pacientes con glioblastoma recurrente se detuvo antes de terminar, ya que los dos regímenes de dosificación actuaban de manera similar. El factor pronóstico más importante fue el estado de metilación del promotor MGMT. Independientemente del régimen de dosificación, la supervivencia libre de progresión a los seis meses fue significativamente mejor en pacientes con tumores con promotor metilados frente a los no metilados (40 frente 7%). Al igual que con otros agentes, el uso de temozolomida a dosis alta en pacientes con progresión tumoral estando con tratamientos en los que se incluye bevacizumab se asocian con escasa respuesta y mal pronóstico.

Inmunoterapia

Las poblaciones de macrófagos y células tumorales regulan los receptores de la superficie celular, particularmente el ligando de muerte celular programado 1 (PD-L1). PD-L1 se une a los receptores del punto de control (PD-1), en la superficie de las células T, inhibiendo las células T de atacarlos a través de su reconocimiento de los neoantígenos tumorales como "extranjeros". El bloqueo inmune del punto de control que utiliza anticuerpos dirigidos contra estas vías inhibitorias ha demostrado eficacia clínica en varios tumores.

Varios ensayos clínicos en curso están evaluando la actividad de inhibidores del punto de control inmune en pacientes con rGBM, como pembrolizumab, ipilimumab y nivolumab.

 

Un ensayo aleatorizado de fase III recientemente completado en el que participaron pacientes con rGBM no demostró un beneficio de supervivencia con nivolumab. Resultados publicados de la fase I del ensayo demostró una supervivencia del 40% a 12 meses en pacientes tratados connivolumab solo y sin beneficio clínico con mayor toxicidad con la adición de ipilimumab.

 

Un estudio de fase 2 mostró resultados prometedores en pacientes con RGBM a los que se administró pembrolizumab antes de la resección. Treinta y cinco pacientes con casos recurrentes y quirúrgicamente resectables fueron aleatorizados para recibir neoadyuvante y adyuvante con pembrolizumab o simplemente el inhibidor del punto de control inmune adyuvante para evaluar la respuesta inmunitaria y la supervivencia. Pacientes que recibieron neoadyuvante pembrolizumab, con la terapia adyuvante después de la cirugía, había ampliado significativamente la supervivencia en comparación con los pacientes que recibieron sólo el bloqueo postquirúrgico con PD-1 solo.

Aunque los inhibidores del punto de control inmune han tenido éxito en el tratamiento de otros tumores sólidos avanzados, la evidencia hasta la fecha demuestra que es probable que se necesiten nuevos enfoques o combinaciones para lograr beneficios clínicos en el GBM recurrente.

Vacunas

La razón detrás del desarrollo y el uso de vacunas asociadas al cáncer es estimular el sistema inmunitario para generar una respuesta humoral e inmune a los antígenos tumorales que puede inducir una potente inmunidad antitumoral de manera específica, y proporcionar vigilancia contra la recurrencia del tumor a través de la memoria inmunológica de larga duración.

EGFRvIII fue uno de los primeros péptidos de GBM utilizados en el desarrollo de vacunas para pacientes. En un ensayo de fase II, la tolerancia y la actividad parecían prometedoras cuando se combinó una vacuna (rindopepimut) con bevacizumab, induciendo una potente respuesta inmunitaria específica de EGFRvIII y regresión tumoral. Sin embargo, el único estudio clínico aleatorizado de fase 3 que utiliza rindopepimut combinadocon tratamiento estándar en GBM recién diagnosticado no demostró aumento de la supervivencia.

Terapia con virus

Existe un optimismo con respecto a la terapia vira porque hay resultados alentadores hasta ahora, con pacientes mostrando respuestas duraderas. Los ensayos clínicos de fase 2/3 estan en curso, algunos de ellos en combinación con quimioterapia de inhibidores del punto de control inmune, y los resultados se estan esperado con optimismo.

Otras terapias

Actualmente se está describiendo un número creciente de alteraciones genéticas somáticas han en una gran variedad de cánceres, incluidos los gliomas. Los métodos para detectarlas están evolucionando continuamente. En el momento actual y ante los avances continuos e imparables recomendamos realizar estos estudios genéticos, sobre todo en los tratamientos iniciales para poder adaptar mejor el tratamiento.

Aunque el papel de las pruebas es principalmente identificar a los candidatos para ensayos clínicos, puede tambien servir para seleccionar casos en los que ciertos medicamentos están restringidos a casos especiales.

Como ejemplo, tenemos el larotrectinib, que fue aprobado en noviembre 2018 por la FDA para su uso en adultos y niños con tumores sólidos que presentaban fusión génica del receptor neurotrófico de la tirosina quinasa sin mutación asociada de resistencia adquirida, para casos metastásicos o con alto riesgo quirúrgico, sin tratamientos alternativos satisfactorios o en los que el cáncer haya progresado después del tratamiento. La prevalencia de dicha alteración genética es aproximadamente del 1 al 2 por ciento en el glioblastoma adulto, el 4 por ciento en el glioma pediátrico y hasta el 40 por ciento en el glioma infantil de alto grado (edad de 3 años). Los datos iniciales, aunque limitados, son alentadores para determinadas terapias seleccionadas de gliomas malignos que presentan anomalías de la fusión génica.

Campos eléctricos alternantes, TTfields

Actualmente, también está disponible un nuevo aparato portátil médico que genera campos eléctricos alternos de baja intensidad (TTFields) para el tratamiento del glioblastoma recurrente. Los médicos deben estar capacitados y certificados para prescribir el dispositivo. El dispositivo se pone en el cuero cabelludo afeitado, con cuatro transductores conectados a una batería portátil. Se recomienda un tratamiento continuado. El dispositivo es una alternativa a otros tratamientos paliativos para los pacientes que quieran.

La aprobación en los Estados Unidos, Europa y otros lugares se apoyó en los resultados de un ensayo clínico que asignó aleatoriamente a 237 pacientes con glioblastoma recurrente el tratamiento con TTFields o la quimioterapia elegida por el médico. La mayoría de los pacientes tenían la segunda recurrencia y aproximadamente el 20 por ciento había recibido tratamiento previo con bevacizumab.

La mediana de supervivencia libre de progresión fue similar en aquellos tratados con TTFields o con quimioterapia (2,2 frente a 2,1 meses y 6,6 frente a 6 meses, respectivamente). La mejoría no fue significativamente mayor en los pacientes tratados con TTFields en comparación con la quimioterapia (14 frente al 10%). Los datos de referentes a la calidad de vida fueron similares entre los grupos.

La dermatitis del cuero cabelludo leve a moderada relacionada con los transductores fue el efecto secundario más frecuente (16%). Los efectos adversos hematológicos y gastrointestinales, leves o moderados principalmente, ocurrieron en el 20% de los tratados con quimioterapia y en menos del 3% de los pacientes tratados con TTFields.

Un ensayo en pacientes con glioblastoma de novo demostró una supervivencia prolongada y libre de progresión en el grupo asignado a TTFields cuando se utilizó en combinación con temozolomida tras la radioterapia.

El consenso actual dado por el National Comprehensive Cancer Network (NCCN) incluye la terapia con TTFields como una opción de tratamiento para los pacientes con glioblastoma recurrente según los datos revisados en más de 450 casos.

Tratamiento de soporte

El tratamiento de soporte es fundamental en el tratamiento de todos los pacientes con glioma de alto grado recurrente o progresivo, independientemente de si eligen continuar con el tratamiento o no. Los corticosteroides y fármacos anticonvulsivos se utilizan habitualmente en pacientes con tumores cerebrales para minimizar el edema cerebral y los ataques epilépticos. Estos fármacos pueden tener efectos secundarios no deseados, particularmente en pacientes de edad avanzada.

Los pacientes con un estado funcional malo, incluyendo aquellos que no deambulan y/o son totalmente dependientes para las actividades de la vida diaria, tienen un pronóstico malo, recomendándose el mejor soporte individualizado posible. Muchos aspectos de los cuidados paliativos para los pacientes con glioma de alto grado recurrente o progresivo son similares a los de adultos que padecen de enfermedades en estadios avanzados, como es el manejo de la incontinencia urinaria, el delirio y el aumento del riesgo de caídas.

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