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Glioblastoma recurrente

8/Febrero/2020

Aspectos generales

A pesar del beneficio de supervivencia asociado con la radiación adyuvante y la quimioterapia, la mayoría de los glioblastomas recidivan después de la terapia inicial. La enfermedad progresiva puede ser difícil de distinguir de la necrosis por radiación u otros cambios de imagen inducidos por la radiación, y esta distinción tiene implicaciones importantes para el tratamiento adicional.

Las decisiones de tratamiento para pacientes con glioma de alto grado recurrente o progresivo deben individualizarse, ya que la terapia no es curativa y no hay ensayos aleatorios que comparen directamente la intervención activa versus la atención de apoyo. El beneficio de la reintervención debe equilibrarse con el riesgo de neurotoxicidad iatrogénica y su impacto en la calidad de vida.

Pseudoprogresión

La distinción de los cambios de imagen inducidos por el tratamiento de la enfermedad progresiva tiene implicaciones importantes para evitar la interrupción prematura e inapropiada de un régimen de tratamiento. Esto puede ser particularmente difícil en el período inmediatamente posterior a la finalización de la radiación en pacientes tratados con quimiorradiación. Este fenómeno se ha denominado "pseudoprogresión".

La pseudoprogresión es un efecto subagudo relacionado con el tratamiento con características de resonancia magnética (MRI) que imitan la progresión del tumor, que generalmente ocurre dentro de los tres meses posteriores a la finalización de la quimiorradiación. El diagnóstico generalmente se realiza de forma retrospectiva, en función de la mejora espontánea o la estabilización de los hallazgos de imagen en el contexto de la continuación de la quimioterapia original (temozolomida) durante al menos seis meses.

La frecuencia reportada de pseudoprogresión después de la quimiorradiación varía de aproximadamente 15 a 30 por ciento. De aquellos pacientes con hallazgos de imágenes empeorados al finalizar la quimiorradiación, aproximadamente del 30 al 50 por ciento tienen pseudoprogresión según lo determinado clínicamente o con biopsia, y el 50 al 70 por ciento restante tienen una verdadera progresión de la enfermedad. Si bien ninguna característica clínica o de imagen única puede distinguir entre pseudoprogresión y progresión verdadera, las siguientes características pueden ser útiles:

●Presencia de síntomas: la pseudoprogresión a menudo es asintomática, mientras que la verdadera progresión tiene más probabilidades de estar asociada con el deterioro clínico. En una gran serie retrospectiva, los síntomas estaban presentes en el 67 por ciento de los pacientes con progresión verdadera y en el 33 por ciento de aquellos con pseudoprogresión.

● Estado de la O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT): un promotor MGMT no metilado aumenta la probabilidad de una progresión verdadera. En una serie de 103 pacientes con glioblastoma recién diagnosticado, la pseudoprogresión se asoció con la presencia de metilación MGMT y con una mejor supervivencia general. Por el contrario, la progresión temprana fue significativamente más común entre aquellos sin metilación MGMT y se asoció con una supervivencia más corta.

●Imágenes especializadas: si bien las imágenes especializadas (p. Ej., Espectroscopía de resonancia magnética, perfusión tumoral, tomografía por emisión de positrones) no distinguen de manera confiable entre pseudoprogresión y progresión verdadera, características como un pico de lactato y un volumen sanguíneo cerebral disminuido pueden aumentar la probabilidad de pseudoprogresión.

Los pacientes con evidencia de imágenes que sugieren una progresión de cuatro a seis semanas después de la finalización de la radiación y la temozolomida concurrente, por lo general demuestran un efecto del tratamiento temprano en lugar de la progresión de la enfermedad, por lo que deben continuar con su quimioterapia adyuvante planificada a menos que haya evidencia de deterioro clínico o hasta que haya evidencia de más cambios sugestivos de progresión de la enfermedad en la imagen.

Pronóstico

Los gliomas recurrentes de alto grado se asocian con una media de supervivencia global de menos de un año, y muchos pacientes presentan síntomas y morbilidad significativos relacionados con el tumor. Aunque las intervenciones como la terapia sistémica, la reintervención y la re-irradiación pueden mejorar a algunos pacientes, todos estos tratamientos son paliativos y se asocian con riesgos y efectos secundarios.

Todo tratamiento adicional, incluso cuando es exitoso, no suele restaurar las funciones neurológicas que ya se ha perdido.

Uno de los factores pronósticos más importantes es el estado del paciente antes deiniciar los tratamientos. Otros factores pronósticos importantes para los tratamientos de segunda línea incluyen la extensión de la enfermedad, el grado histológico (tanto en el tratamiento inicial como en la recurrencia), el intervalo libre de recaídas y el patrón de recurrencia (es decir, local versus difuso).

Los pacientes con recurrencia localizada, especialmente después de un período prolongado de estabilidad, son mejores candidatos para la reoperación o la reirradiación que las que tienen enfermedad refractaria desde el principio o tumores multifocales difusos. Del mismo modo, los pacientes con un tumor previo de bajo grado que progresan a un glioma de alto grado son más propensos a responder a las terapias que aquellos con glioblastoma primario de novo.

Los pacientes que mantienen un buen estado general cuando aparece la recurrencia son candidatos para una terapia adicional que debe adaptarse al patrón de recurrencia, la histología subyacente y los tratamientos previos recibidos.

Los mejores candidatos para la reintervención son los pacientes con tumores sintomáticos de tamaño grande, bien circunscritos que son susceptibles de una resección completa o casi completa, especialmente si el tumor ha vuelto a aparecer o ha progresado después de un intervalo de larga duración.

 

La resección quirúrgica no logra un control tumoral duradero y, por lo general, se sigue de un tratamiento sistémico añadido. En ocasiones se colocan implantes de carmustina tras esta segunda cirugía.

El valor de la reirradiación de los gliomas de alto grado es incierto, pero puede beneficiar a pacientes seleccionados, especialmente aquellos con antecedentes de un tumor de bajo grado que ha vuelto a aparecer como un tumor de alto grado después de un intervalo prolongado. La reirradiación se utiliza ocasionalmente en pacientes con un área localizada, particularmente si existe contraindicación para un tratamiento sistémico adicional (como sucede en pacientes con mielosupresión).

Las opciones de tratamiento sistémico para pacientes con gliomas recurrentes de alto grado incluyen bevacizumab (en algunos países), quimioterapia de segunda línea (p. ej., nitrosoureas, temozolomida) y terapias experimentales de ensayos clínicos.

 

Para la mayoría de los pacientes con glioblastoma recurrente que deciden no participar en un ensayo clínico, el tratamiento con un solo agente suele ser lo habitual.

La quimioterapia puede ser una opción de segunda línea mejor para los pacientes con gliomas anaplásicos recurrentes con codeleción de lo cromosomas 1p y 19q, ya que se supone que estos tumores sean más quimiosensibles.

El tratamiento con campos eléctricos alternos está igualmente disponible como terapia de rescate en pacientes con glioblastoma recurrente.

Los pacientes con un estado clínico general deficiente tienen una baja probabilidad de respuesta a la terapia de rescate y un mayor riesgo de toxicidad. En muchos casos, los riesgos de perseguir un tratamiento posterior superan los beneficios. Una advertencia es que los pacientes cuyo deterioro ha sido causado principalmente por el edema tumoral cerebral secundario o debido a toxicidad por esteroides pueden beneficiarse de un ensayo con bevacizumab, ya que mejora los síntomas por su potente efecto antiedematoso.

Reintervención

La cirugía en la enfermedad recurrente consiste en una biopsia (para diagnóstico) o la repetición de la extirpación tumoral. Sólo aproximadamente 20 a 30 por ciento de los pacientes con glioblastoma recurrente son candidatos para una segunda cirugía.

Con bastante frecuencia, es necesario hacer una biopsia para distinguir el tumor recurrente de los efectos del tratamiento, como la necrosis por radiación (pseudoprogresión).

 

●La biopsia es frecuentemente necesaria para distinguir un tumor recurrente viable de los efectos del tratamiento, como la necrosis por radiación. Ambas entidades mejorarán en la exploración por resonancia magnética (MRI) posterior al gadolinio, y la biopsia puede proporcionar tejido para diferenciar entre estas dos entidades. Sin embargo, las muestras de biopsia pequeñas pueden no ser adecuadas para hacer el diagnóstico debido a un error de muestreo, y a veces se requieren muestras más grandes. Incluso con un tejido adecuado, no siempre es posible distinguir las dos entidades, ya que puede haber una mezcla tanto del efecto del tratamiento como del tumor viable.

● Las indicaciones para una nueva operación de reducción de volumen en un paciente con enfermedad recurrente no están firmemente establecidas. La mediana de supervivencia para pacientes sometidos a cirugía por glioblastoma recurrente varía de 8 a 12 meses en la mayoría de las series y varía de 12 a 18 meses para pacientes con astrocitoma anaplásico. Los mismos avances en imágenes y técnicas intraoperatorias utilizadas en el tratamiento inicial de pacientes con gliomas de alto grado son valiosos en pacientes que reciben tratamiento por enfermedad recurrente o progresiva.

● No hay evidencia que sugiera que estos resultados sean mejores de lo que se puede esperar con radioterapia y/o quimioterapia solas. Sin embargo, en pacientes seleccionados pueden beneficiarse de la reoperación (p. ej., aquellos con un tumor voluminoso ejerciendo efecto de masa sintomática). El factor pronóstico más significativo de supervivencia después de la reoperación es un buen estado general.

 

Otras variables pronósticas favorables incluyen una edad más joven, un intervalo más largo desde la cirugía inicial, y la cantidad de tumor resecado en la segunda resección quirúrgica. Un estudio encontró que la afectación ependimaria fue el factor pronóstico negativo más importante en pacientes sometidos a la reoperación del glioblastoma, independientemente del estado general, el tamaño del tumor y la extensión de la resección.

Se advierte que los pacientes tratados con bevacizumab preoperatoriamente aumentan el riesgo de complicaciones relacionadas con la cicatrización de heridas.

Los implantes de carmustina colocados en el lecho tumoral pueden prolongar la supervivencia después de la reoperación en la enfermedad local recurrente. El tratamiento con carmustina mejora la supervivencia media en comparación con los casos en que no se usa (31 frente a 23 semanas). La toxicidad del sistema nervioso central no fue peor que en el grupo placebo.

Reirradiación

El papel de la reirradiación en pacientes con glioblastoma recurrente es incierto, y faltan datos prospectivos para saberlo. Basado en Series retrospectivas, los pacientes seleccionados con pequeños tumores recurrentes y buen estado general pueden beneficiarse de la radioterapia repetida utilizando técnicas modernas de alta precisión.

Generalmente no se recomienda la reirradiación con radioterapia de campo convencional en pacientes con recaída. La administración radioterapia está limitada por una toxicidad potencialmente mortal o grave, ya que la mayoría de los pacientes han sido sometidos a una radiación adyuvante con dosis máximas toleradas en el momento del primer tratamiento. Sin embargo, la reirradiación focal puede ser posible en pacientes seleccionados. A veces se pueden hacer excepciones para paciente que recaen cuatro o más años después de la radioterapia inicial (cosa que sucede infrecuentemente) y, aun así, se administran dosis reducidas y volúmenes ajustados para minimizar la toxicidad.

En un trabajo de Combs y colaboradores, la media de supervivencia global después del diagnóstico primario fue de 21 meses para los pacientes con glioblastoma, 50 meses para los pacientes con gliomas de grado 3 y 111 meses para los pacientes con gliomas de grado 2. El diagnóstico histológico fue el factor pronóstico más importante para la supervivencia global, junto con la extensión de la resección neuroquirúrgica y la edad en el momento del diagnóstico inicial. La mediana de supervivencia después de la reirradiación fue de 8 meses para los pacientes con glioblastoma, 16 meses para los pacientes con tumores de grado 3 y 22 meses para los pacientes con gliomas de bajo grado. Sólo el intervalo de tiempo hasta la progresión y la histología fueron significativos en influir en la supervivencia después de la reirradiación. La supervivencia libre de progresión después de la radioterapia estereotáctica fraccionada fue de 5 meses para el glioblastoma, 8 meses para los tumores de grado 3 y 12 meses para los gliomas de bajo grado.

La reirradiación se ha combinado con bevacizumab concomitante en varios estudios prospectivos pequeños. Aunque no está claro si esto mejora los resultados sobre bevacizumab solo. Esto se está investigando actualmente con ensayos clínicos en los que los pacientes con glioblastoma recurrente son tratados con radioterapia fraccionada externa (35 GY en 10 fracciones) con o sin bevacizumab (RTOG 1205, NCT01730950).

En cuanto a la radiocirugía estereotáctica la experiencia es limitada por la falta de ensayos clínicos aleatorios. Sabemos que con gliomas de alto grado recurrentes tratados con radiocirugía estereotáctica, la supervivencia media libre de progresión para los pacientes con tumores de grado III y grado IV fue de 8,6 y 4,6 meses, respectivamente. Con la excepción de cinco pacientes tratados con acelerador lineal, todos los tratamientos con radiocirugía estereotáctica fueron realizados con gamma knife. La dosis marginal mediana prescrita en los trabajos realizados fue de 16 GY con un rango de 12 a 50 GY. Se observó necrosis inducida por radiación en el 24 por ciento de los casos. También se está estudiando la seguridad de la radiocirugía estereotáctica fraccionada en combinación con bevacizumab.

Con respecto a la braquiradioterapia intersticial, se ha utilizado en pacientes con gliomas recurrentes de alto grado, con varios estudios observacionales que sugieren un beneficio en la supervivencia. En la serie más grande, la media de supervivencia en 66 pacientes con glioblastoma recurrente fue de 49 semanas a partir de la fecha de implantación y de 52 semanas en los 67 pacientes con astrocitoma anaplásico. Las tasas de supervivencia a los tres años en pacientes con glioblastoma y astrocitoma anaplásico fueron de 15 y 24 por ciento, respectivamente. La braquiterapia se asocia con una alta incidencia de necrosis. Aunque el 92 por ciento de los pacientes no presentan toxicidad aguda, el 40 por ciento requieren una reoperación para eliminar la necrosis por radiación. Algunos trabajos en los que realiza resección quirúrgica tumoral antes de colocar los implantes de braquiterapia sugieren una tasa más baja de necrosis por radiación.

Otra alternativa relacionada con la braquiterapia utiliza un catéter con balón que contiene un radioisótopo líquido I-125 (GliaSite) insertado en el momento de la resección quirúrgica. Esto permite la liberación de una dosis cuantificable de radiación al tejido con mayor riesgo de recurrencia tumoral. No hay ensayos clínicos aleatorios que lo comparen con otros estudios.

Aunque estos datos sugieren un beneficio en la supervivencia a largo plazo con braquiterapia para pacientes con recurrencia local, el papel de la braquiterapia disminuye a medida que evoluciona la experiencia con radiocirugía estereotáctica y la radioterapia de campo fraccionada localizada, ya que son mucho más precisas y controladas que la braquiterapia.

Quimioterapia en la recidiva

Los tratamientos sistémicos más utilizados en los gliomas de alto grado recurrentes o progresivos son bevacizumab, nitrosoureas y temozolomida. Para los pacientes con un estado general adecuado, la participación en un ensayo clínico de investigación se recomienda siempre que sea posible.

A pesar de la falta de régimen de quimioterapia estándar en la recidiva, la quimioterapia citotóxica suele ser la segunda línea preferida de tratamiento. Múltiples estudios han demostrado la actividad de los agentes alquilantes, especialmente lomustina y carmustina. Después de la combinación de radioterapia y temozolomida se convirtieron en el tratamiento estándar en el GBM recién diagnosticado, estos agentes alquilantes se han utilizado ampliamente en casos recurrentes. Sin embargo, la supervivencia descrita en pacientes después de la recaída utilizando estos agentes alquiladores no ha sido más de 2 meses

Fuera de un ensayo clínico, sugerimos la terapia con un solo agente con bevacizumab , lomustina o temozolomida en la mayoría de los pacientes seleccionados para terapia sistémica.

 

Todas las terapias se consideran paliativas para pacientes con glioblastoma recurrente, y ninguna se ha comparado directamente con la mejor atención de apoyo para determinar si la supervivencia se mejora con la terapia activa en este contexto.

 

La elección entre las terapias se individualiza según el historial de tratamiento, el estado de rendimiento, los perfiles de efectos secundarios, el tamaño del tumor y la extensión del edema circundante, los requisitos de esteroides y las preferencias del paciente. Bevacizumab a menudo se ve favorecido en pacientes con grandes cantidades de edema sintomático o toxicidad de esteroides, mientras que la reexposición de temozolomida puede ser más razonable en pacientes que han recurrido después de un período de observación, especialmente si el tumor tiene una MGMT metilada.

 

La disponibilidad de tratamiento también afecta la elección en algunas regiones; bevacizumab no ha recibido aprobación regulatoria en Europa para el glioma de alto grado, por ejemplo, y no está disponible fuera del contexto de un ensayo clínico en algunos países.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al factor de crecimiento endotelial vascular circulante (VEGF). Está aprobado para su uso en glioma recurrente de alto grado en los Estados Unidos, pero no en Europa. Ha demostrado mejoría radiológica en aproximadamente el 30 a 40 por ciento usado como único agente o en combinación con varios fármacos de quimioterapia como irinotecán o lomustina en pacientes con gliomas recurrentes de alto grado. En la mayoría de los estudios, también ha demostrado importantes efectos similares a los esteroides (antiedema cerebral) mejorando la calidad de vida. Sin embargo, a pesar de estos efectos, no se ha demostrado mejorar la supervivencia global en pacientes con glioblastoma de novo o recurrente.

En pacientes que progresan mientras reciben el tratamiento con bevacizumab junto a la quimioterapia, se pueden intentar en pacientes con buen estado general, la continuación de bevacizumab y un quimioterápico con un mecanismo de acción diferente.

En el ensayo aleatorizado más grande hasta la fecha en el contexto recurrente, 437 pacientes en la primera progresión de glioblastoma después de la quimiorradiación fueron asignados aleatoriamente para recibir lomustina más bevacizumab o lomustina sola. Este ensayo no pudo confirmar la ventaja de supervivencia de lomustina más bevacizumab que se observó en el ensayo no comparativo de fase II en el que 153 pacientes con una primera recurrencia de glioblastoma fueron asignados aleatoriamente para recibir bevacizumab, lomustina o combinados bevacizumab más lomustina.

Otros estudios anteriores han mostrado tasas de respuesta similares y los resultados de supervivencia entre bevacizumab en monoterapia y bevacizumab en combinación con quimioterapia. Como ejemplo, la aprobación inicial de bevacizumab para el glioma recurrente de alto grado en los Estados Unidos se basó en un ensayo no comparativo de fase II, en el que 167 pacientes con glioblastoma recurrente fueron asignados aleatoriamente a bevacizumab (10 mg / kg), ya sea como un solo agente o en la misma dosis junto con irinotecan. Los ciclos de tratamiento se repitieron cada dos semanas. Todos los pacientes habían recibido quimioterapia previa con temozolomida. Las tasas de respuesta objetivas con bevacizumab solo o en combinación con irinotecán fueron 28 y 38 por ciento, respectivamente, y las tasas de supervivencia libre de progresión a seis meses y de supervivencia general fueron 43 y 50 por ciento, y 9.2 y 8.7 meses, respectivamente. El tratamiento con bevacizumab o bevacizumab más irinotecán fue generalmente bien tolerado, y la toxicidad se limitó a la esperada con estos agentes. Las dosis de esteroides fueron estables o reducidas en casi todos los pacientes. Con un seguimiento más prolongado, las tasas de supervivencia a 12 y 24 meses fueron del 38 y del 16 al 17 por ciento en ambos brazos de tratamiento, lo que pareció ser mejor que la serie de control histórico.

Bevacizumab se asocia con un amplio espectro de efectos secundarios, incluyendo hipertensión, tromboembolismo, disfunción ventricular izquierda y otros no cardiovasculares, como proteinuria, retraso en la cicatrización de heridas y hemorragias. La monoterapia con bevacizumab se asocia con un riesgo de un 2 a 3 por ciento de hemorragia intracraneal en pacientes con glioma recurrente de alto grado que no están recibiendo anticoagulantes.

Para los pacientes que inicialmente fueron tratados con temozolomida y no son candidatos para entrar en un ensayo clínico o para ser tratados con bevacizumab, la quimioterapia con nitrosoureas es una alternativa razonable.

Las nitrosoureas (p. ej., carmustina, fotemustina), ya sea como agentes únicos o en regímenes combinados como la procarbazina, la lomustina y la vincristina, han mostrado evidencia de mejoría en los estudios de fase II de pacientes tratados previamente y son opciones razonables.

En estudios prospectivos en pacientes con glioblastoma recurrente, la lomustina como tratamiento individual, se ha asociado con una tasa de respuesta de un 9 a 14 por ciento y una supervivencia media libre de progresión de 1,5 a 2,7 meses. La dosis inicial más frecuente cuando se utiliza como agente individual es de 110 mg/m (máximo 200 mg). La tasa de toxicidad hematológica es del 50 por ciento.

En el trabajo de investigación más grande realizado hasta la fecha (RESCUE), se evaluó el tratamiento con temozolomida diaria continua (50 mg/m/día durante un año) en 120 pacientes. Para los pacientes con glioblastoma, la supervivencia media sin progresión a los seis meses osciló entre el 15 y el 29 por ciento, dependiendo de si la progresión ocurrió durante o después del tratamiento con temozolomida adyuvante inicial. Los pacientes que fueron tratados de nuevo tras completar el régimen adyuvante fueron los más propensos a responder. Para los pacientes con glioma anaplásico, la supervivencia media sin progresión a los seis meses fue del 36 por ciento con temozolomida a dosis altas.

En un ensayo aleatorizado de fase II con temozolomida a dosis altas (150 mg/m/día una semana, frente a 100 mg/m/día tres semanas) en pacientes con glioblastoma recurrente se detuvo antes de terminar, ya que los dos regímenes de dosificación actuaban de manera similar. El factor pronóstico más importante fue el estado de metilación del promotor MGMT. Independientemente del régimen de dosificación, la supervivencia libre de progresión a los seis meses fue significativamente mejor en pacientes con tumores con promotor metilados frente a los no metilados (40 frente 7%).

 

Al igual que con otros agentes, el uso de temozolomida a dosis alta en pacientes con progresión tumoral estando con tratamientos en los que se incluye bevacizumab se asocian con escasa respuesta y mal pronóstico.

Terapias dirigidas

Un número creciente de alteraciones de genes somáticos han surgido como mutaciones impulsoras en una variedad de cánceres, incluidos los gliomas. Los métodos para detectar pacientes con mutaciones accionables y fusiones de genes oncogénicos están evolucionando, y no existe una plataforma estándar única para las pruebas. Se recomienda la secuenciación de próxima generación u otros métodos de prueba de muestras tumorales antes de la recurrencia o progresión en terapias estándar e idealmente al momento del diagnóstico en pacientes con glioblastoma.

Aunque la función de las pruebas es principalmente identificar candidatos a ensayos clínicos, puede identificar objetivos potencialmente accionables para los medicamentos aprobados actualmente en un pequeño subconjunto de pacientes con gliomas malignos, y las agencias reguladoras han comenzado a aprobar medicamentos en un genotipo específico para cada genotipo.

Como ejemplo, las fusiones que involucran a uno de los genes del receptor neurotrófico de tirosina quinasa (NTRK) dan como resultado una oncoproteína de fusión de receptor de tropomiosina quinasa (TRK) que impulsa el crecimiento tumoral. La prevalencia informada de eventos de fusión NTRK es de aproximadamente 1 a 2 por ciento en el glioblastoma adulto, 4 por ciento en los gliomas pediátricos y hasta 40 por ciento en el glioma infantil de alto grado (edad <3 años). Dos inhibidores de TRK, larotrectinib y entrectinib, están aprobados en los Estados Unidos y en otros lugares para su uso en adultos y niños con tumores sólidos con fusión TRK positiva sin una mutación de resistencia adquirida conocida, que son metastásicos o donde la resección quirúrgica puede provocar morbilidad severa, y que no tienen resultados satisfactorios tratamientos alternativos o cuyo cáncer ha progresado después del tratamiento. Las altas tasas de respuesta y las remisiones duraderas observadas con los inhibidores TRK en los tumores con fusión TRK positiva han llevado a algunos a recomendar un inhibidor TRK para la terapia de primera línea en pacientes con cánceres avanzados con fusión TRK positiva.

Campos eléctricos alternantes, TTfields

Actualmente, también está disponible un nuevo aparato portátil médico que genera campos eléctricos alternos de baja intensidad (TTFields) para el tratamiento del glioblastoma recurrente. Los médicos deben estar capacitados y certificados para prescribir el dispositivo. El dispositivo se pone en el cuero cabelludo afeitado, con cuatro transductores conectados a una batería portátil. Se recomienda un tratamiento continuado. El dispositivo es una alternativa a otros tratamientos paliativos para los pacientes que quieran.

La aprobación en los Estados Unidos, Europa y otros lugares se apoyó en los resultados de un ensayo clínico que asignó aleatoriamente a 237 pacientes con glioblastoma recurrente el tratamiento con TTFields o la quimioterapia elegida por el médico. La mayoría de los pacientes tenían la segunda recurrencia y aproximadamente el 20 por ciento había recibido tratamiento previo con bevacizumab.

La mediana de supervivencia libre de progresión fue similar en aquellos tratados con TTFields o con quimioterapia (2,2 frente a 2,1 meses y 6,6 frente a 6 meses, respectivamente). La mejoría no fue significativamente mayor en los pacientes tratados con TTFields en comparación con la quimioterapia (14 frente al 10%). Los datos de referentes a la calidad de vida fueron similares entre los grupos.

La dermatitis del cuero cabelludo leve a moderada relacionada con los transductores fue el efecto secundario más frecuente (16%). Los efectos adversos hematológicos y gastrointestinales, leves o moderados principalmente, ocurrieron en el 20% de los tratados con quimioterapia y en menos del 3% de los pacientes tratados con TTFields.

Un ensayo en pacientes con glioblastoma de novo demostró una supervivencia prolongada y libre de progresión en el grupo asignado a TTFields cuando se utilizó en combinación con temozolomida tras la radioterapia.

El consenso actual dado por el National Comprehensive Cancer Network (NCCN) incluye la terapia con TTFields como una opción de tratamiento para los pacientes con glioblastoma recurrente según los datos revisados en más de 450 casos.

TERAPIAS EXPERIMENTALES

La experiencia temprana con inhibidores de punto de control como pembrolizumab y nivolumab en pacientes no seleccionados con glioma recurrente de alto grado ha demostrado una actividad modesta. En un ensayo de fase I de nivolumab con y sin ipilimumab en 40 pacientes con glioblastoma recurrente, el nivolumab fue mejor tolerado que la terapia combinada, y se observó una respuesta parcial en tres pacientes (uno tratado con monoterapia, dos con terapia combinada). Otros ocho pacientes tenían enfermedad estable durante ≥12 semanas (dos tratados con nivolumab en monoterapia). La expresión programada de muerte 1 ligando (PD-L1) ≥1 por ciento estuvo presente en el 68 por ciento de las muestras de tumor, pero no se correlacionó con la respuesta clínica. Los resultados preliminares de un ensayo de fase III de nivolumab versus bevacizumab en glioblastoma recurrente no encontraron diferencias en la supervivencia general. Por el contrario, un ensayo piloto aleatorio en pacientes sometidos a resección de glioblastoma recurrente sugirió que el inicio de pembrolizumab prequirúrgico podría mejorar los resultados en comparación con el inicio de la terapia después de la operación. Se están realizando ensayos adicionales.

Al menos un informe de caso describe una respuesta favorable al nivolumab en dos niños con glioblastoma recurrente relacionado con el síndrome de deficiencia de reparación de desajuste constitucional.

Se está desarrollando una variedad de otras terapias que involucran métodos de administración tanto sistémicos como locales. Los resultados preliminares del ensayo de fase II sugieren que el conjugado anticuerpo-fármaco depatuxizumab mafodotina (compuesto por un receptor monoclonal del receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR] conjugado con un inhibidor de tubulina) más temozolomida mejora la supervivencia en comparación con lomustina más temozolomida en pacientes con glioblastoma recurrente amplificado por EGFR (supervivencia general a un año 40 versus 28 por ciento). Algunas de las terapias virales locales genéticamente modificadas, como el virus de la polio recombinante y el vocimagene amiretrorepvec, también se han asociado con un número alentador de respuestas duraderas en los estudios de fase temprana.

Bibliografía recomendada

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