Tipos y diagnóstico molecular

Cada glioma, de manera individual, se caracteriza por un conjunto único de cambios genéticos y epigenéticos que conducen a la sobrerregulación o silenciamiento de las vías biológicas clave.

 

Los efectos subsecuentes de estos cambios modulan las complejas vías de señalización y las interacciones proteína-proteína que regulan la génesis tumoral, la proliferación, la invasión y la apoptosis.

 

Los esfuerzos iniciales (año 2006) para clasificar los glioblastomas según la expresión génica definieron tres subtipos principales denominados proneurales, proliferativos y mesenquimatosos.

 

Estos subgrupos se perfeccionaron aún más mediante la agrupación de datos de secuenciación de transcriptomas. Este enfoque reveló una agrupación jerárquica de muestras de glioma, que motivó la primera distinción importante entre oligodendrogliomas de grado II y III y glioblastomas de grado IV, denominados tipo O y tipo G, respectivamente.

 

Los tumores tipo O abarcan el subgrupo previamente definido por Phillips como "proneural" y están enriquecidos para los patrones de expresión génica relacionados con la neurogénesis. Dentro de los tumores de tipo G, se realizaron otras cuatro subclasificaciones, denominadas GA1, GA2, GB1 y GB2.

 

Más recientemente (año 2010), el trabajo realizado por The Cancer Genome Atlas (TCGA) Consortium, describió por separado cuatro subtipos moleculares de glioblastoma grado IV basados en mutaciones comunes, deleciones, amplificaciones y patrones de metilación, denominados proneurales (o RTKI), neurales, clásica (o RTKII), y mesenquimales. A pesar de estas clasificaciones, las diferencias en la progresión de la enfermedad y la supervivencia son insignificantes, y sólo algunas de las mutaciones identificadas informan el pronóstico del paciente.

Según la edición del año 2016 de la clasificación de la Organización Mundial de la salud (OMS), los gliomas, actualmente se clasifican en función no sólo de la histopatología, sino también de dos parámetros moleculares clave, el estado de mutación de la Isocitrato deshidrogenasa (IDH) y la presencia o ausencia de la 1P/19q-codeleción.

Los tumores astrocíticos y oligodendrogliales se agrupan ahora como gliomas difusos, ya que presentan el mismo patrón de crecimiento, comportamiento y mutación de la IDH.

 

La clasificación molecular de los gliomas es cada vez más importante para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento adecuados.

La inmunohistoquímica para la mutación IDH más frecuente en gliomas es la IDH1 R132H, y representa aproximadamente el 90 por ciento de las mutaciones de IDH en los gliomas.

Si la mutación IDH1-R132H es negativa, se debe analizar la presencia de IDH2 en todos los pacientes con gliomas de grado III y en pacientes más jóvenes (< 55 años) con glioblastoma, ya que la distinción entre tumores IDH-mutantes y los no IDH (IDH-wildtype) tiene implicaciones pronósticas y es fundamental para un diagnóstico completo.

En pacientes con glioblastoma mayores de 55 años no es necesario analizar la IDH porque ya que son raras en este grupo de edad.

El análisis de la codeleción 1P/19q se realiza en todos los tumores con características histopatológicas de oligodendroglioma. Un diagnóstico completo de oligodendroglioma grado II y III (anaplásico) requiere la confirmación de la codeleción de 1P/19q, y de IDH1 o IDH2.

Las muestras de glioblastoma recogidas de la biopsia o cirugía, deben ser analizadas para conocer el estado de metilación del promotor de la O6-metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT). Aunque no es necesario para el diagnóstico, los resultados son útiles para conocer mejor pronóstico ya que predicen una respuesta mejor a la quimioterapia con agentes alquilantes (temozolomida).

Tipos

La clasificación de la OMS de 2016 clasifica los gliomas difusos en adultos según las características histopatológicas y moleculares. Los gliomas difusos se subdividen en tumores con mutación de la IDH y sin ella, IDH-wildtype; dentro de cada categoría existen varios grados de tumor según las características histopatológicas. Los gliomas de alto grado más frecuentemente encontrados incluyen:

● Glioblastoma, IDH-wildtype

● Glioblastoma, con mutación IDH

● Astrocitoma anaplásico, IDH-wildtype

● El astrocitoma anaplásico, con mutación IDH

● Oligodendroglioma anaplásico, con mutación IDH y codeleción 1P/19q.

Recientemente, Ceccarelli y col. describieron siete subtipos de glioma que se definieron predominantemente por sus tipos de metilación y expresión génica:

1. gliomas mutantes IDH con codeleción 1P/19q (18% de la población).

2. gliomas IDH-mutantes sin codeleción 1P/19q y un fenotipo hipermetilador (G-CIMP) (25%).

3. gliomas IDH-mutante con niveles bajos de metilación y mala supervivencia en relación con el grupo hipermetilado (3% de la población total).

4. IDH-tipo salvaje glioblastomas con un perfil de expresión génica clásica (18%).

5. IDH-glioblastomas de tipo salvaje con un perfil de expresión génica mesenquimal (27%).

6. IDH-tipo salvaje glioblastomas caracterizado por un patrón de metilación y telómeros estables (5% de la población).

7. tumores que se asemejan a astrocitoma pilocítico con la edad joven en el inicio y la supervivencia favorable (3% de la población).

Otros aspectos genéticos que influyen en el mal pronóstico, y que no están incluidos en las clasificaciones de la práctica clínica habitual (es posible que lo hagan en el futuro), incluyen la amplificación (39% de glioblastomas) y la mutación (24% de glioblastomas y 49% de glioblastomas amplificados por EGFR) del locus EGFR, que define el subtipo "clásico" de GBM y se correlaciona con la progresión de la enfermedad invasiva y más agresiva.

 

La eliminación del locus que codifica CDKN2A y CDNK2B también se identifica en los glioblastomas primarios de tipo clásico, y esta eliminación puede favorecer la progresión de los gliomas de bajo grado a glioblastoma.

 

La eliminación del locus CDKN2A/B y la amplificación de CDK4 y MDM2 se produce tanto en los gliomas IDH como IDH wildtype y se asocian con una disminución significativa de la supervivencia global. Además, la mutación del promotor de la TERT se ha identificado recientemente como un marcador de mal pronóstico.

Bibliografia recomendada

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The Misclassification of Diffuse Gliomas: Rates and Outcomes

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4/Sep/2019