Glioma de alto grado: síntomas, tratamiento y supervivencia

Glioma de alto grado grado (grados III y IV). Es el tumor glial maligno más frecuente. Los síntomas son variables. El tratamiento es con cirugía por su rápido crecimiento.​ La supervivencia es de 11 meses. Las causas son poco conocidas.

Representan el 80% ,con una incidencia anual ajustada por edad de 5,5 casos por cada 100.000 habitantes en los Estados Unidos.

 

Los de grado III incluyen:

 

- Astrocitomas anaplásicos que se clasifican según las mutaciones en el gen de la isocitrato deshidrogenasa en IDH-mutantes o no.

- Oligodendrogliomas anaplásicos que se diagnostican dependiendo de la pérdida de cromosomas 1p y19q (codeleción 1p/19q) además de la mutación IDH.

 

Los de de grado IV (representan el 60% del total) incluyen:

 

- Glioblastoma sin mutación IDH (aproximadamente el 90% de los casos).

- Glioblastoma IDH.

- Glioblastoma NOS.

Supervivencia

La supervivencia media es de 11 meses. Los gliomas de alto grado se pueden observar en personas de todas las edades, incluidos los niños, y su incidencia aumenta con la edad. Son ligeramente más frecuentes en varones. La exposición a la radiación ionizante en dosis altas en la cabeza es un factor de riesgo conocido.

 

Ningún dato definitivo apoya el papel de factores ambientales, toxinas, infecciones, uso de teléfonos o traumatismo craneal.

Los casos debidos a radiación por tratamiento de otros tumores fueron debidos a una neoplasia maligna hematológica en el 35%, adenoma pituitario 11%, craneofaringioma 6%, meduloblastoma 13%, tumor de células germinales 4%, sarcoma 4%, enfermedades de la región del cuero cabelludo 5%, meningioma o schwannoma 4%, tumor cerebral metastásico 2% y otros tipos (p. ej., malformaciones arteriovenosas y angiomas) 5%. La edad promedio de inicio de las lesiones primarias fue de 16.0 ± 15.8 años, y la dosis de radiación promedio administrada a la lesión primaria fue de 37,6 ± 20,0 Gy. La media de supervivencia todos los casos fue de 11,4 meses (intervalo de confianza del 95%, 9-12), con una tasa de supervivencia a 2 años del 20%. 

 

Algunos síndromes genéticos hereditarios cancerosos, como el síndrome de Li-Fraumeni, la mutación en el gen TP53, la neurofibromatosis y el síndrome de Turcot, representan menos del 5% de los casos.

Pronóstico

 

El pronóstico está relacionado de forma independiente con la edad y el estado general del enfermo. La media de supervivencia es de unos 16 a 18 meses en pacientes con glioblastoma, de 2 a 5 años en aquellos con astrocitomas anaplásicos, y aproximadamente 15 años en aquellos con oligodendrogliomas anaplásicos. El tratamiento generalmente requiere cirugía seguido de radioterapia y quimioterapia.

 

El avance en la comprensión de las características moleculares en los últimos años ha ayudado a clasificarlos en función de perfiles genéticos, aunque los ensayos clínicos aún no han demostrado avances significativos en los resultados, y las respuesta a las nuevas terapias han sido poco efectivas hasta ahora.

Hay tres marcadores moleculares de importancia para un mejor pronóstico: la codeleción 1p/19q, la mutación IDH1/2 y la metilación del promotor de la MGMT (O-6-metilguanina-ADN-ADN metiltransferasa) principalmente. 

Importancia de la mutación TERT

 

En un estudio reciente de 100 pacientes, TERT fue el gen mutado con mayor frecuencia (74,3%). La presencia de IDH1/2 mut fueron mutuamente excluyentes con la mutación en el gen de la neurofibromina 1 (NF1). Se asoció con el tipo salvaje. La tasa de supervivencia global a los 12 meses fue del 74,3% (media: 22 meses). Los pacientes con NF1 tuvieron una supervivencia de 40.8 meses, mientras que entre los pacientes con NF1 y mutación TERT, la  fue de 18.5 meses. Así pues, confiere una importancia pronóstica marginal desfavorable para la SG, mientras que NF1 perdió su importancia desfavorable independientemente de IDH y MGMT.

Síntomas

 

Dependen de la ubicación del tumor en el cerebro. Son de crecimiento rápido, y los pacientes presentan déficits neurológicos focales como hemiparesia, afasia y defectos del campo visual.

 

Muchos pacientes presentan o desarrollan convulsiones durante el curso de la enfermedad siendo especialmente frecuentes en pacientes con oligodendrogliomas. También se puede ver deterioro cognitivo y cambios de comportamiento. Los dolores de cabeza son comunes cuando los pacientes presentan hemorragia intratumoral.

Comúnmente presentan convulsiones. Se ha informado una mayor incidencia de convulsiones los ubicados dentro del área temporal e insular. La incidencia de convulsiones entre el grupo de mutación IDH1 60% y en el grupo IDH1 de tipo salvaje o no mutado es del 30% .

 

La presión intracraneal elevada que conduce a dolores de cabeza, náuseas, vómitos y déficits visuales se puede ver en los que tienen un rápido crecimiento con un efecto de masa significativo.

Diagnóstico

 

Se estudian mediante resonancia magnética, captan contraste de manera heterogénea. La hiperintensidad en T2 sin captación de contraste implica la presencia de tumor infiltrativo además de edema. También se pueden ver  hemorragias. Ocasionalmente, pueden ser multifocales y cruzar la línea media. En raras ocasiones, los de grado III no captan contraste y se asemejan radiográficamente a los de grado II (grado bajo).

 

La propagación leptomeníngea o las metástasis en la columna vertebral son poco frecuentes en el momento del diagnóstico, y generalmente la resonancia de la columna vertebral no se realiza a menos que exista una sospecha clínica.

 

Si bien las características radiológicas pueden ser altamente sugestivas de glioma de alto grado, se realiza un diagnóstico definitivo tras la confirmación patológica después de la resección quirúrgica o la biopsia. Ocasionalmente, cuando no se puede intentar la resección quirúrgica o la biopsia (como en pacientes con gliomas de tronco cerebral), la espectroscopia de resonancia magnética puede ser útil en el diagnóstico.

Algunas características avanzadas de las nuevas técnicas radiológicas son:

Pueden exhibir una profunda heterogeneidad intratumoral que confunde un diagnóstico preciso y una terapia efectiva.

La perfusión DSC puede ayudar a distinguir componentes de alto grado de componentes de bajo grado dentro de gliomas no específicos que de otro modo no serían específicos.

La perfusión DSC puede distinguir la recurrencia tumoral de los efectos posteriores al tratamiento y ayudar a cuantificar la carga tumoral recurrente.

Las imágenes PET y los modelos machine learning con resonancia magnética multiparamétrica pueden resolver la heterogeneidad regional de la densidad y extensión del tumor GBM.

Los modelos de radio-genómica pueden resolver la heterogeneidad genética intratumoral para guiar paradigmas terapéuticos personalizados.

Niños

En niños, representan el 6,5% de todas las neoplasias intracraneales infantiles recién diagnosticadas, y a pesar de los avances en el tratamiento de otros tumores infantiles, los resultados son comparables a los adultos, con tasas de supervivencia de 5 años inferiores al 20%. No existen etiologías ambientales claras asociadas, excepto por la exposición previa a la radiación, que puede ser más pertinente para la población adulta.

 

Por el contrario, se asocian a varios síndromes genéticos, incluyendo Neurofibromatosis tipo 1, síndrome de Turcot y síndrome de Li-Fraumeni. La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno autosómico dominante que afecta más comúnmente a la vía óptica. El síndrome de Turcot se refiere a la combinación de poliposis colorrectal y tumores primarios del SNC, generalmente divididos en dos grupos: mutaciones en genes hMSH2, hMSH6, hMLH1 y hPMS2 y mutaciones en el gen APC asociados con meduloblastomas asociados a la vía Wnt. El síndrome de Li-Fraumeni es un síndrome de cáncer hereditario clínica y genéticamente heterogéneo resultante de mutaciones en el gen supresor de tumores TP53 que conducen a diversos tumores cerebrales infantiles.

El inhibidor de la quinasa vemurafenib mejora la supervivencia global en pacientes con cánceres braFV600E-mutantes, como el melanoma. Aproximadamente el 10% de los casos pediátricos albergan la mutación BRAFV600E, y el Consorcio de Neurooncología Pediátrica del Pacífico (PNOC) está llevando a cabo actualmente un ensayo clínico de fase I con vemurafenib en niños. Dabrafenib también es objeto de una investigación en curso en pacientes casos recidivantes o refractarios, y los datos iniciales sugieren que la administración oral es bien tolerada con toxicidad aceptable. También se han empleado otras estrategias inmunomoduladoras, incluidas las vacunas hechas a partir de antígenos, algunas de las cuales se dirigen específicamente a las células dendríticas, y virus modificados administrados intraoperatoriamente. Los estudios de combinación de inhibidores del punto de control inmune y radioterapia están en marcha en la población adulta y existe evidencia de seguridad y beneficio potencial en la población pediátrica. Los resultados combinados de estos esfuerzos han sido alentadores, pero aún se necesitan urgentemente estrategias para mejorar el resultado general. Mientras tanto, una combinación de cirugía y radiación es la terapia estándar para niños mayores de tres años, y como hemos dicho anteriormente, la quimioterapia adyuvante es objeto de investigación en esta población de pacientes. Se están empleando enfoques más recientes para el suministro de quimioterapia que eluden la barrera hematoencefálica. Además, los enfoques de medicina de precisión mediante perfiles genéticos individuales pueden identificar nuevas terapias dirigidas.

 

Tratamiento del glioma de alto grado

Cirugía

El tratamiento ha evolucionado en los últimos 10 años, y la base principal del tratamiento es la resección quirúrgica máxima seguida de la radioterapia y quimioterapia. La temozolomida adyuvante suele ser el quimioterápico más utilizado. El tratamiento óptimo es controvertido y cada vez se orienta de manera más específica dependiendo del tipo molecular y genético. Ninguna opción ha demostrado una ventaja importante cuando recidivan.

La resección quirúrgica máxima segura es el primer paso en el manejo. Da la confirmación patológica del diagnóstico, y el tejido tumoral puede ser sometido a pruebas genéticas y tipificación molecular. Además, reduce el efecto de masa y contribuye a la mejora de la sintomatología neurológica.

 

Debido a su naturaleza infiltrativa, no son completamente resecables. Por lo general, se recomienda la resección total del componente que capta contraste en la resonancia. Los estudios retrospectivos han demostrado que la cantidad de tumor extirpada se asocia con el pronóstico de manera significativa. El papel de la resección.

 

La pseudoprogresión es una captación de contraste que se aprecia en las pruebas de imagen que se observa después del tratamiento, pero a diferencia de la verdadera progresión, se resuelve espontáneamente con el tiempo.

Radioterapia

El tratamiento habitual incluye radioterapia fraccionada hasta llegar a 60 Gy administrados en 30 a 33 sesiones durante un período de aproximadamente 6 semanas. Por lo general, la radiación se administra al volumen del tumor con un margen de 2 a 3 cm para tratar la parte infiltrada.

 

Al añadir temozolomida a la radioterapia mejoran los resultados. Los pacientes con tumores metilados MGMT responden mejor con menos progresión en comparación con aquellos que no lo están. La radiación de  a 40 Gy administrada en 15 sesiones es comparable a la estándar de 60 Gy en pacientes  mayores de 60 años.

 

El papel de la quimioterapia, particularmente la temozolomida, sigue actualmente en investigación. Los resultados a largo plazo de dos grandes ensayos aleatorizados de fase 3 en oligodendrogliomas anaplásicos recién diagnosticados y con co-deleción demostraron duplicar la supervivencia cuando recibieron radiación y quimioterapia con procarbazina, CCNU (lomustina) y vincristina (PCV) en comparación con aquellos que recibieron radiación sola. En general, la temozolomida es más fácil de administrar y menos tóxica en comparación con el PCV. En el caso de los que no presentan la co-deleción, el PCV no ha demostrado beneficio, y el papel de temozolomida aún no se ha demostrado de manera clara.

Bevacizumab

Son tumores altamente angiogénicos asociados con altos niveles de factores pro-angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Existen anticuerpos monoclonales como el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-VEGF. Aunque la inhibición con bevacizumab de VEGF ha demostrado que no tiene ningún efecto sobre la supervivencia, se ha demostrado que ayuda a frenar el edema y la progresión.

En un estudio reciente, la eficacia y la tolerabilidad del ácido valproico (VPA) y la radiación, seguido de VPA y bevacizumab en niños fue bien tolerada pero no mejoró la supervivencia.

TTfields

Los campos de tratamiento de tumores (TTF) son campos eléctricos alternos de baja intensidad que se han mostrado eficaces en líneas celulares para inducir la detención del ciclo celular y la apoptosis en células mitóticas, lo que conduce a la inhibición del crecimiento. La FDA aprobó este dispositivo  para el glioblastoma recién diagnosticado junto con quimioterapia combinada y radiación mejorando significativamente los resultados en comparación con la quimioterapia combinada o la radiación sola.

Vacuna de células dendríticas

 

La vacuna basada en células dendríticas (DC) es una terapia prometedora, sin embargo, su eficacia real sigue siendo controvertida. La inmunoterapia basada en células dendríticas autólogas es uno de los enfoques prometedores y novedosos. Son una familia especializada de células presentadoras de antígenos con una capacidad única para iniciar y mantener respuestas inmunes primarias cuando se asocian con antígenos asociados a tumores. Al igual que en la preparación de la vacuna, las DC se extraen del paciente, se cultivan ex vivo, se cargan con antígenos del tumor y se reintroducen posteriormente en el paciente para facilitar la activación de células T específicas de antígeno. Durante las últimas décadas, las vacunas DC se han investigado clínicamente en una amplia gama de tumores malignos, que incluyen cáncer de próstata, carcinoma de células renales y melanoma. Sin embargo, la tasa de respuesta objetiva en gliomas agresivos fue solo del 15%.  

Terapias inmunes

Al manipular el sistema inmunitario, las diferentes inmunoterapias han demostrado ser prometedoras para lograr una remisión tumoral duradera con efectos adversos mínimos en diversos tipos de cáncer, incluidos el melanoma y la leucemia.

Varios ensayos que han utilizado inhibidores de punto de control, vacunas, células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) y virus oncolíticos para tratar el glioma revelan obstáculos para lograr respuestas sostenidas, posiblemente debido a un medio tumoral altamente inmunosupresor, pocos linfocitos infiltrantes tumorales, y una deficiencia de antígenos tumorales específicos e inmunogénicos.

Varios factores clínicos, incluidos los corticosteroides, las mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa, la edad, el sexo, la obesidad y la flora intestinal, pueden tener un impacto importante en la eficacia de la inmunoterapia en estos pacientes permitiendo el diseño óptimo de un tratamiento individualizado.

La disponibilidad de datos relacionados con el objetivo de las células madre, la remodelación del microambiente, las interacciones de las células asesinas naturales CAR, la inmunomodulación optogenética, el uso de organoides y las biopsias líquidas de líquido cefalorraquídeo proporcionan nuevas direcciones de investigación para el desarrollo de inmunoterapia.

La aprobación del primer virus oncolítico para el tratamiento del melanoma metastásico y el reciente descubrimiento de que el uso de virus oncolíticos puede mejorar las inmunoterapias contra el cáncer dirigidas contra diversas proteínas del punto de control inmunitario han despertado un gran interés en el campo de la viroterapia. Estos virus están diseñados para atacar y matar células cancerosas dejando intactas las células normales. La infección con ellos y la muerte concomitante de células cancerosas estimulan la inmunidad antitumoral y modulan el microambiente tumoral hacia un fenotipo menos inmunosupresor. La capacidad intrínseca para convertir tumores inmunológicamente fríos en tumores inmunológicamente calientes, y para aumentar la infiltración de células inmunes y citocinas, puede aumentar aún más modificando estos virus con genes que aumentan sus actividades inmunoestimuladoras y dirigen respuestas inmunes específicamente hacia las células cancerosas. El HSV-1 que expresa IL-12 murina prolonga la supervivencia de ratones inmunocompetentes en modelos intracraneales de tumores cerebrales. Actualmente, se está evaluando en un ensayo clínico de fase I (NCT02062827) como una modalidad de tratamiento.

En un estudio reciente, se demostró que el adenovirus oncolítico modificado con OX40L (Delta-24-RGDOX) da una mayor supervivencia en comparación con el virus Delta-24-RGD en dos modelos de glioma de ratón. El mismo virus (Delta-24-RGDOX) se probó en melanomas subcutáneos e intracraneales diseminados y el tratamiento localizado con Delta-24-RGDOX en el tumor subcutáneo fue capaz de impedir tumores intracraneales, lo que sugiere una inducción de una fuerte inmunidad sistémica contra el cáncer. Actualmente, se está realizando un ensayo de fase I para evaluar los efectos del tratamiento con Delta-24-RGDOX en pacientes (NCT03714334).

Radiosensibilización mediante hipertermia

Se ha demostrado que la hipertermia (HT) mejora la eficacia del tratamiento de radiación (RT) en numerosos tipos de cáncer a través de múltiples mecanismos, incluido el deterioro de las vías de reparación del ADN, el aumento de la perfusión y la oxigenación de tumores y la activación del sistema inmunitario. En las décadas de 1980 y 1990, la combinación de HT con RT de haz externo y braquiterapia intersticial se evaluó ampliamente, culminando en un ensayo controlado aleatorio que demostró una supervivencia superior en pacientes que recibieron TH y RT combinadas. 

La ecografía focalizada guiada por resonancia magnética (MRgFUS) es una tecnología relativamente nueva en uso clínico que es capaz de realizar HT transcraneal altamente precisa y tiene el potencial de superar muchas de las limitaciones enfrentadas en ensayos anteriores que combinan HT y RT. 

Bibliografía

Radiosensitization of high-grade gliomas through induced hyperthermia: Review of clinical experience and the potential role of MR-guided focused ultrasound CS Schneider, GF Woodworth, Z Vujaskovic… - Radiotherapy and …, 2020 - Elsevier

Targeting reduced mitochondrial DNA quantity as a therapeutic approach in pediatric high-grade gliomas H Shen, M Yu, M Tsoli, C Chang, S Joshi, J Liu… - Neuro …, 2020 - academic.oup.com

Targeted therapeutics in patients with high-grade gliomas: past, present, and future R Chen, AL Cohen, H Colman - Current treatment options in oncology, 2016 – Springer

Magnetic resonance perfusion for differentiating low‐grade from high‐grade gliomas at first presentation JM Abrigo, DM Fountain, JM Provenzale… - Cochrane Database …, 2018 - cochranelibrary.com

Fluorescein-guided surgery for resection of high-grade gliomas: a multicentric prospective phase II study (FLUOGLIO) F Acerbi, M Broggi, KM Schebesch, J Höhne… - Clinical Cancer …, 2018 – AACR

Página actualizada el 17 de Septiembre de 2020

Málaga, España (Spain)

  • Facebook
  • Instagram