Glioma de alto grado

Los gliomas de alto grado son los tumores malignos más comunes que surgen en el sistema nervioso central (SNC), que comprenden aproximadamente el 40% de todos los tumores cerebrales primarios.

 

Sobre la base del sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), incluyen tumores de grado III de la OMS como el oligodendroglioma anaplásico y el astrocitoma anaplásico y los tumores de grado IV de la OMS, como el glioblastoma multiforme (GBM) y el glioma de línea media difusa. La incidencia de gliomas de alto grado en adultos en América del Norte es de aproximadamente 5 por cada 100.000 por año, lo que representa aproximadamente el 2% de todos los tumores adultos. Casi el 80% de estos casos son GBM.

La incidencia aumenta con la edad, y la media de edad en la presentación es de unos 45 años para los tumores de grado III y 60 años para los tumores de grado IV. Los hombres se ven más afectados que las mujeres con una proporción de 1,6:1, y la incidencia también es mucho mayor entre los caucásicos en comparación con los asiáticos/isleños del Pacífico y otras razas.

Los factores etiológicos de los gliomas de alto grado son en gran parte desconocidos.

 

La gran mayoría de estos tumores son esporádicos y probablemente son el resultado de una mezcla compleja de influencias genéticas y ambientales. Los gliomas de alto grado pueden surgir de novo o pueden progresar a partir de gliomas de bajo grado. Estos últimos se denominan gliomas secundarios y son más comunes en pacientes más jóvenes y generalmente tienen un pronóstico más favorable.

Síntomas

El síntoma de presentación más común es el dolor de cabeza (50%). Este síntoma es el resultado del aumento de la presión intracraneal (ICP) debido al edema vasogénico. Los dolores de cabeza a menudo son peores por la mañana debido a un mayor aumento del ICP y pueden ir acompañados de náuseas, vómitos o cambios en la visión. Las convulsiones están presentes en el 30% de los pacientes, y un menor número de experiencias de disfunción neurológica focal o cambios en el estado mental dependiendo de la ubicación precisa del tumor. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a presentar deterioro neurocognitivo y deterioro de la memoria secundario a la afectación del lóbulo frontotemporal.

Los anticonvulsivos solo deben utilizarse si hay antecedentes claros de convulsiones. La dexametasona se puede administrar antes y después de la cirugía según lo indicado clínicamente, pero debe reducirse gradualmente y mantenerse a la dosis más baja posible.

Diagnóstico

Después de la presentación inicial, se realiza diagnóstico con ayuda de la tomografíascomputarizada (TC), donde los gliomas de alto grado suelen aparecer con hipodensidad en imágenes no contrastadas e hiperdensidad mixta después de la administración del contraste. La resonancia magnética (RM) es preferida para una mejor caracterización del tumor. En la RMN ponderada por T1, los gliomas de alto grado parecen hipointensos en relación con el parénquima circundante y muestran una captación heterogénea después de la administración de gadolinio. Tienen la propensión a cruzar la línea media y pueden aparecer en un "patrón de mariposa". Las secuencias de RMN T2 o FLAIR con frecuencia revelarán un edema peritumoral importante.

Patología

Patológicamente, los gliomas han sido diagnosticados clásicamente por sus características clínicas e histológicas. Los gliomas de alto grado se consideran tumores infiltrantes. La mayoría se describe como "difusos" y generalmente invaden el parénquima de los hemisferios cerebrales. Estos tumores comúnmente se extienden a lo largo de la sustancia blanca, pero también pueden ocurrir principalmente en la sustancia gris e incluso se propagan a otras partes del sistema nervioso central. Aparte de la infiltración, otra característica patológica frecuente de los gliomas de alto grado es su alta actividad mitótica, así como la proliferación microvascular. Los tumores de grado IV también presentan necrosis.

 

Los tumores astrocíticos, que incluyen astrocitomas anaplásicos y GBM, se componen de células con núcleos hipercromáticos alargados o irregulares. Mancha positiva para la proteína ácida fibrilar glial (GFAP).

 

Los oligodendrogliomas tienen núcleos redondos con halos perinucleares, a menudo descritos como una apariencia de "huevo frito". A menudo muestran calcificaciones y ramificaciones de los vasos sanguíneos "chickenwire". Se cree que los gliomas de alto grado surgen de las células progenitoras neurales y contienen células madre tumorales multipotentes que son responsables de poblar y repoblar los tumores.

 

 

Pronóstico

A pesar de ser objeto de numerosos ensayos clínicos en las últimas décadas, el pronóstico para pacientes con glioma de alto grado sigue siendo pobre con una mediana de supervivencia de 3 años para los astrocitomas anaplásicos y sólo 16 meses para GBM.

Históricamente, los factores de pronóstico clínico incluyeron la edad del paciente, la histología, el estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) y la duración de los síntomas. Los pacientes que son más jóvenes, con un estado general más alto, y la histología menos agresiva tienen una mejor supervivencia.

 

 

La extensión de la resección quirúrgica se ha identificado como un factor de pronóstico para el glioma de alto grado. Estudios anteriores han demostrado que una mayor extensión de la cirugía se asocia con mejores resultados. Cada vez más, los marcadores moleculares se han convertido en importantes complementos de los determinantes clínicos del pronóstico para el glioma de alto grado. Uno de los marcadores moleculares de pronóstico más establecidos es el estado del promotor metil-guanina metiltransferasa (MGMT). MGMT es una enzima de reparación del ADN. La presencia de metilación y posterior expresión reducida de MGMT mejora la eficacia de los agentes alquilantes como la temozolomida (TMZ), así como una mejor supervivencia.

Otro marcador molecular pronóstico importante incluye el estado mutacional de isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH1 e IDH2). Varios estudios prospectivos importantes han demostrado que los pacientes con gliomas mutados de IDH están asociados con una supervivencia significativamente prolongada en comparación con tumores de tipo salvaje. Se cree que estas mutaciones están asociadas con pacientes más jóvenes con GBM secundario que progresaron a partir de lesiones de menor grado.

En los tumores oligodendrogliales anaplásicos específicamente, la codeleción cromosómica 1p/19q es un factor pronóstico importante. Específicamente, la presencia de la codeleción 1p19q confiere un pronóstico favorable y es predictiva de una respuesta favorable a los agentes alquilantes a la radioterapia.

 

OMS edición 2016

 

Clásicamente, los gliomas han sido categorizados por sus características clínicas e histológicas. Con la clasificación más reciente de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016, las características moleculares se han integrado en el sistema de clasificación. No han reemplazado la evaluación histológica, que sigue siendo el determinante del grado, pero destacan el papel cada vez más importante del fenotipo molecular en los gliomas de alto grado.

 

Específicamente, el estado mutacional de la IDH desempeña un papel prominente en el nuevo sistema de clasificación. Los gliomas difusos incluyen astrocitomas de grado II y III de la OMS, oligodendrogliomas de grado II y III, y grado IV GBM. Para los astrocitomas anaplásicos de grado III de la OMS, se ha añadido a la clasificación el estado mutacional de la IDH (es decir, tipo salvaje, mutante o NOS si no se puede determinar). La determinación de un astrocitoma anaplásico de grado III de tipo IDH salvaje debe interpretarse con precaución dada la rareza de esta combinación de genotipo/fenotipo y puede ser más consistente con un GBM wild type. Los oligodendrogliomas anaplásicos en el nuevo sistema de clasificación se evalúan tanto para el estado mutacional de IDH (tipo salvaje, mutante o NOS) como para el estado de codeleción 1p/19q (eliminado o no).

 

La nueva clasificación también desaconseja el diagnóstico de oligoastrocitoma que sugiere que la clasificación como uno u otro se puede lograr con pruebas genéticas en la mayoría de las circunstancias. Para GBM de grado IV, se ha añadido a la clasificación el estado mutacional de IDH (tipo salvaje, mutante o NOS).

 

Tratamiento

Aunque nuestra comprensión de los gliomas de alto grado continúa evolucionando, el manejo de estos pacientes ha sido relativamente consistente e implica un enfoque combinado de tratamiento de modalidad que incorpora cirugía y quimioradiación adyuvante como estándar.

 

La cirugía tiene varios papeles importantes en el tratamiento de esta enfermedad. En primer lugar, generalmente se necesita un diagnóstico tisular para confirmar el diagnóstico antes del tratamiento. Esto se puede obtener en el momento de una resección total bruta más extensa o a través de una biopsia estereotáctica en el caso de una lesión que no es susceptible de resección o para pacientes demasiado debilitados para una cirugía más extensa. La biopsia estereotáctica guiada por imágenes con TC o RMN se ha convertido en un procedimiento preciso y relativamente seguro.

 

Recientemente, el PET y la espectroscopia de resonancia magnética (MRS) también se han utilizado cada vez más para mejorar la localización y el rendimiento de diagnóstico. En segundo lugar, la resección quirúrgica de un tumor puede ofrecer un beneficio paliativo sustancial. La cirugía puede reducir el efecto de masa asociado con el tumor y mejorar los síntomas con una rapidez que otros tratamientos no pueden igualar. La cirugía se considera para cualquier caso con presión intracraneal elevada potencialmente mortal o para síntomas graves relacionados con el efecto de masa.

Por último, la extensión de la resección quirúrgica se ha asociado con mejores resultados en pacientes con glioma de alto grado. El mapeo de tumores preoperatorios que utiliza tanto la RMN funcional (fMRI) para trazar la ubicación de los tumores con respecto a las regiones corticales "elocuentes", y tractografía de difusión se ha convertido en herramientas para el manejo quirúrgico de estos pacientes. También se han desarrollado TC y RMN intraoperatoria para proporcionar aumentar las tasas de resección completa. Además, las craneotomías despiertas con estimulación cortical intraoperatoria y evaluaciones neurológicas repetitivas también se pueden realizar en casos en los que el paciente está en alto riesgo de deterioro neurológico postoperatorio. La cirugía guiada por fluorescencia mediante 5-ALA permite una mejor iluminación de estos tumores intraoperatoriamente. Sin embargo, a pesar de estos esfuerzos, la recurrencia local es común incluso en casos de resección aparentemente completa.

 

Radiación.

 

Debido a la naturaleza infiltrativa de los gliomas de alto grado, la radioterapia adyuvante (RT) está indicada después de la cirugía, independientemente del grado de resección. Ha demostrado mejorar tanto el control local como la supervivencia global. En las últimas décadas, técnicas como la irradiación cerebral parcial RT y de intensidad modulada (IMRT) se han convertido en el estándar.

 

Los pacientes que reciben dosis de RT de 50-60 Gy tienen una supervivencia media más larga. Se ha demostrado que la radioterapia concomitante con temozolomida y radioterapia de intensidad modulada con dosis de 75 Gy en 30 fracciones son seguras.

 

Quimioterapia.

La temozolomida (TMZ), es el agente alquilante oral preferido en pacientes con gliomas de alto grado. El histórico ensayo de fase III de Stupp de 573 pacientes con GBM demostraron los beneficios de temozolomida simultánea y adyuvante. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir el campo RT (IFRT) postoperatorio implicado con 60 Gy en 30 fracciones o 60 Gy IFRT con temozolomida concomitante (75 mg/m2 diarios hasta 49 días) seguido de seis ciclos de dosis alta adyuvante temozolomida (150–200 mg/m2 5 días, cada 28 días).

 

Los análisis posteriores mostraron que la metilación de la región promotora del MGMT era un factor pronóstico importante para mejorar la supervivencia y era predictiva del beneficio de la quimioterapia.

 

Específicamente, los pacientes con metilación MGMT experimentaron tasas de supervivencia a 2 años del 49% con terapia combinada frente al 24% solo con RT. Los porcentajes para los pacientes no metilados fueron de sólo 15% y 2%, respectivamente.

 

Bibliografía recomendada

 

 

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30/Agosto/2019