Glioma de bajo grado | Grado 1 y 2

Glioma de bajo grado es el tumor glial más frecuente. Los de bajo grado se tratan con cirugía especializada por su tendencia a la progresión y recidiva.​

Igualmente, es el tumor intracraneal primario más común, tiene una mayor prevalencia en edades más jóvenes y en la etnia europea.

Anteriormente se referían solo al grado 1 y 2, pero ahora abarcan a los tumores de grado 2 y 3. ​Las mutaciones IDH 1 y 2 y la codeleción 1p/19q, proporciona un pronóstico superior y ha dado lugar a cambios sustanciales en la clasificación actualizada en el año 2016 de la OMS.

 

Los oligodendrogliomas ahora se definen por la mutación IDH y una codeleción 1p/19q y tienen un pronóstico favorable. Los astrocitomas difusos se subcategorizan en dos grupos: aquellos con una mutación IDH (a menudo con pérdida de ATRX o mutación TP53), que tienen un pronóstico intermedio, y aquellos que carecen de la mutación (es decir, IDH de tipo salvaje), que tienen un mal pronóstico.

Hoy en día se está abandonando la idea de que el origen está en células gliales maduras y en cambio cada vez está más claro que las células madre tienen un papel fundamental. Debido a su expresión genética compartida con las células tumorales, la capacidad de autorrenovación y el potencial migratorio, podrían ser capaces de transformarse en células madre cancerosas e iniciar la neoplasia. Se sabe que hay dos nichos neurogénicos en el cerebro humano del adulto que pueden albergarlas, la zona subventricular, y la zona subgranular en el hipocampo. Un estudio reciente sugiere que aunque los que están cerca de la zona subventricular suelen ser más frecuentes, los que están en la zona subgranular no presentan la mutación IDH y por tanto son más agresivos. Según este hallazgo, los localizados en el diencéfalo o tronco cerebral son de tipo salvaje y coincide con la apreciación clínica negativa.

Epidemiología

Los grados de la OMS II y III son más frecuentes en pacientes de 30 a 55 años de edad. Las poblaciones con mayor incidencia incluyen individuos de Europa (5,5 por 100.000), Norteamérica (5,3 por 100.000), Australia (5,3 por 100.000), Asia Occidental (5,2 por 100.000) y África del norte decente (5 por 100.000).

 

Tras la introducción de la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) en la década de 1970–1980, ha habido una mayor prevalencia debido a una mejor imagen para la detección radiográfica.

 

Los trastornos monogenéticos mendelianos representan el 5% de la incidencia general, ya que la gran mayoría de los casos son esporádicos. El glioma del nervio óptico se encuentran en el 20% de los niños con neurofibromatosis tipo 1. La neurofibromatosis tipo 2 se asocia con el ependimoma intracraneal y espinal. El astrocitoma subependimario de células gigantes se encuentra comúnmente en individuos con esclerosis tuberosa. Los síndromes de Li-Fraumeni y Lynch también tienen una mayor prevalencia.

Son las neoplasias cerebrales más frecuentes en niños y comprenden un grupo heterogéneo con diferentes ubicaciones, subtipos histológicos, edades de presentación y comportamiento clínico. En los casos pediátricos, aunque son genéticamente silenciosos y albergan pocas alteraciones genéticas, estos finalmente convergen en la activación de la vía RAS/MAPK. Se cree que la mutación BRAF V600E, que se observa en una variedad de adultos y neoplasias pediátricas, está presente en solo un pequeño porcentaje. Todavía existe controversia sobre si la mutación BRAF V600E constituye un subgrupo único con respecto a la historia natural y el resultado. Se sabe que se transforman en alto grado cuando tienen una alta incidencia de mutaciones BRAF V600E en combinación con la deleción de CDKN2A. CDKN2A es un gen supresor de neoplasias y un regulador clave del ciclo celular. La presencia de la mutación BRAF V600 requiere un tratamiento diferente y dirigido desde el principio.

Los estudios de población han identificado siete variantes genéticas asociadas con un mayor riesgo. Estos genes incluyen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT), el CCDC26, el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2B (CDKN2B), el miembro de la familia de dominios B de plecstrina, como 1 (PHLDB1), la proteína p53 (TP53), y RTEL1 (un regulador de elongación de telómeros).

 

Una historia de la exposición a la radiación ionizante cerebral o del cuero cabelludo es el factor de riesgo ambiental más firmemente establecido asociado con el riesgo de por vida. Un estudio de pacientes tratados con tinea capitis mediante irradiación del cuero cabelludo en Israel encontró que la incidencia tuvo un riesgo relativo de 2,6. Además, se cree que las afecciones alérgicas e inmunológicas, como la rinitis alérgica, el eczema, la psoriasis y el asma, son protectoras contra el riesgo de desarrollarlos. Un informe inicial de la Agencia Internacional para la investigación sobre el cáncer clasifica los teléfonos celulares como posibles carcinógenos; sin embargo, todos los estudios realizados no han encontrado ningún aumento del riesgo con la mayor exposición a teléfonos móviles.

Síntomas más frecuentes en pacientes

 

La constelación de signos y síntomas físicos asociados son altamente variables dependiendo del tamaño y la ubicación.

 

El más común es la convulsión, ya que es de naturaleza altamente epileptógena. Muchos informes recientes muestran convulsiones en la presentación en hasta el 81–85% de los pacientes. Además, tanto los astrocitomas infiltran el parénquima cerebral circundante; por lo tanto, la proximidad a los tractos corticoespinales puede dar lugar a una alteración de la marcha o hemiparesia.

 

El tumor glial de bajo grado del del lóbulo parietal que involucra la corteza somatosensorial primaria pueden presentarse con deterioro del equilibrio, la propiocepción, distraibilidad, cuadrantanopsia inferior, afasia o anosognosia.

 

Los situados en el lóbulo temporal tienen más probabilidades de presentarse con convulsiones, pérdida de memoria o cuadrantanopsia superior, y no se producen dolores de cabeza específicos en hasta el 25% de los pacientes. Se descubre casualmente en raras circunstancias (3,8% de los pacientes), asociándose esto a un pronóstico favorable.

 

Histología y diagnóstico molecular

 

Estudios de caracterización molecular han correlacionado perfiles genéticos, de expresión génica y de metilación del ADN con mejores supervivencias. Esto ha conducido a su reclasificación basada en subtipos histológicos y genéticos y ha mejorado nuestra comprensión del pronóstico.

 

La integración de las cuatro capas da como resultado una sola entidad diagnóstica, describiéndolo con suficiente claridad para permitir el pronóstico. La clasificación está influenciada fuertemente por mutaciones de la Isocitrato deshidrogenasa (IDH) 1 y 2, además de la translocación del brazo p del cromosoma 1 con el brazo q del cromosoma 19 (codeleción 1P/19q).

 

El oligodendroglioma lleva la mutación IDH y las codeleciones 1p19q.

 

El oligoastrocitoma queda como una nomenclatura obsoleta según la nueva clasificación de la OMS.

 

El análisis de las mutaciones IDH1 o 2 y codeleción 1p19q es clínicamente muy relevante porque los oligodendrogliomas grados II y III tratados con radioterapia seguida de procarbazina, lomustina, y vincristina han mejorado significativamente la supervivencia en comparación a los otros astrocitomas.

 

Radiología: TAC y RM cerebral

La modalidad de imágenes preferida para diagnosticarlos es la resonancia magnética cerebral con contraste es la modalidad de imágenes preferida. La tomografía computarizada (TAC) generalmente se reserva para aquellas situaciones en las que la RMN está contraindicada, o cuando hay una necesidad de imagen de ver calcificación o hemorragia. Uno de los estudios de imagen más útiles es el sagital ponderado en T1, con contraste y las imágenes axiales T1, imágenes axiales ponderadas en T2 y secuencias FLAIR.

 

Con la creciente incidencia de "pseudoprogresión" posterior a la terapia, las técnicas de difusión, la perfusión y las secuencias espectroscópicas se utilizan cada vez más para distinguirlo de la necrosis o la pseudoprogresión, y las imágenes por PET pueden también tener algún papel en esto; en los Estados Unidos, sólo está aprobado el FDG-PET, pero se está evaluando el PET con aminoácidos, FLT, y F-DOPA PET.

 

La RM, ponderada por difusión y funcional, también tiene utilidad para guiar la resección. Los rasgos radiográficos característicos incluyen una lesión isodensa en la TC. En la RMN, esta lesión es isointensa en T1 e hiperintensa en las secuencias T2. Los oligodendrogliales a menudo contienen calcificaciones, mejor visualizadas en la TC. Si bien los tipo 3 de la OMS pueden captar contraste, la mayoría demuestran una captación mínima o inexistente con gadolinio.

Pronóstico: supervivencia actual

 

Se trata de una entidad con tendencia a recidivar y a la transformación maligna.

 

La introducción de la clasificación revisada de la OMS del año 2016 requiere una reevaluación de la supervivencia teniendo en cuenta las definiciones moleculares. Tomados en conjunto, la supervivencia del astrocitoma IDH está en el intervalo de 9 a 10 años y en los tumores IDH con codeleción 1P/19q más de 14 años.

 

El tipo wild type (anaplásico) no es una única entidad, y la supervivencia en el astrocitoma IDHwt con características moleculares (con trisomía cromosómica 7 y LOH 10q o con mutaciones de promotor TERT) es significativamente menor.

 

Los datos preliminares sugieren que la resección total puede ser más importante para el astrocitoma IDH en comparación con los oligodendrogliales, tal vez debido a que este último, tiene más sensibilidad a la quimioterapia adyuvante.

 

La graduación del tipo difuso se basa en ciertas características bastante subjetivas tales como la presencia o ausencia de atipia nuclear, alta celularidad, mitosis, proliferación endotelial, y la necrosis.

 

Tratamiento del glioma de bajo grado con cirugía especializada

Dada la historia natural de progresión, raramente se decide la observación clínica en los que se pueden extirpar con cirugía. El objetivo final de la resección quirúrgica es proporcionar una muestra para establecer el diagnóstico.

 

Una mayor extensión de la resección afecta la historia natural, incluyendo el tiempo para la transformación maligna. La duración para la transformación maligna de la OMS desde el grado II a grados III o IV de la OMS va de 4 a 29 meses, según el grado previo, las características moleculares y el alcance de la resección.

Aunque la estrategia terapéutica global sigue siendo un tema de debate, los datos actuales respaldan la extirpación lo antes posible. Se ha demostrado que esto es seguro y efectivo. En una revisión reciente se sugiere que la resección extensa, la localización y un volumen pequeño han presentado los mejores resultados a largo plazo. Como bien se sabe, el debate sobre la localización y los límites neoplásicos sigue siendo una de las piedras angulares ya que no existe tecnología suficientemente avanzada que lo delimite completamente.

 

La evidencia acumulada sugiere que la resección quirúrgica extensa se asocia a una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida. La supervivencia global fue superior para aquellos individuos tratados con resección temprana. Los encontrados incidentalmente, y por tanto que todavía no se han descubierto, se tratan con resección temprana, ya que ofrece un resultado favorable en comparación con las personas que presentan síntomas.

 

La resección total sólo tuvo un impacto significativo en la supervivencia global en pacientes con mutaciones IDH1/2 sin la codeleción 1P/19q. No se observaron diferencias significativas en la supervivencia entre resección total y resección no total en pacientes con codeleción 1P/19q, independientemente de la mutación. Sin embargo, para los que tienen la mutación sin deleción, tanto la captación residual como el tejido no captante fueron asociados con una peor supervivencia.

 

En pacientes mutados, un volumen postoperatorio de menos de 25 cm3 se asoció a más tiempo de supervivencia en general comparado con volúmenes residuales > 25 cm3. En conjunto, la bibliografía publicada pone de relieve el hecho de que existen diferencias en los resultados clínicos de forma independiente en función del alcance de la resección y del subtipo molecular.

El mapeo cerebral directo de la estimulación cortical es el estándar para la identificación y preservación de las regiones corticales y subcorticales de importancia funcional durante la resección quirúrgica.

 

El mapeo cerebral intraoperatorio fue introducido por Horsley y más tarde por Penfield para la identificación y preservación de zonas funcionales. La estimulación cortical y subcorticales despolariza un área focal de la corteza que a su vez evoca una respuesta funcional, dependiendo de la región estimulada.

 

Adicionalmente, las estructuras corticales y subcorticales pueden ser distorsionadas, resultando en un efecto de mala localización. Múltiples estudios han encontrado gran variabilidad individual en las zonas del lenguaje. Mientras que típicamente los límites clásicos de la zona de broca para el habla motora están adyacentes a la corteza motora de la cara, algunos estudios han encontrado que está a varios centímetros de la fisura Silviana. Incluso en pacientes con pocos síntomas neurológicos preoperatoriamente, no se puede suponer que esté bien circunscrito y separado de las vías funcionales.

 

El uso de estimulación cerebral intraoperatoria mediante mapping cerebral es necesario para evitar déficits neurológicos. El desafío en muchos casos es la resección tumoral máxima mientras que al mismo tiempo minimiza el riesgo de lesiones a las estructuras corticales y subcorticales elocuentes.

Técnicas adicionales como la RMN intraoperatoria (iMRI) y la cirugía guiada por fluorescencia son útiles para maximizar la extensión de la resección y minimizar la morbilidad perioperatoria.

 

La iMRI se introdujo por primera vez a mediados de la década de 1980 usando 0,5 Teslas (T). La RMN intraoperatoria es capaz de proporcionar imágenes anatómicas dinámicas durante la cirugía para mitigar la morfología cambiante durante la cirugía debido a la pérdida de líquido cefalorraquídeo y edema cerebral. Varios estudios han informado sobre el beneficio añadido de la cirugía guiada por iMRI para mejorar la resección.

La cirugía guiada por fluorescencia utiliza fluorescencia intracelular para maximizar la resección máxima. El 5-ácido aminolevulínico (5-ALA) es el agente de fluorescencia más comúnmente utilizado en la cirugía. 5-ALA es un precursor bioquímico natural de la hemoglobina que puede ser ad-ministrado como un profármaco no fluorescente. Cuando se administra en cantidades suficientes provoca síntesis y acumulación de porfirinas fluorescentes intracelulares en células epiteliales, así como en células en células cancerosas. La fluorescencia de porfirina se puede visualizar con un filtro de longitud de onda corta adecuado. La fluorescencia visible de 5-ALA es capaz de detectar áreas intratumorales focales con transformación maligna, y es especialmente útil para visualizar principalmente tejido que generalmente permanece sin ser detectado por la fluorescencia convencional. Por lo tanto, ambas técnicas ayudarán al neurocirujano a lograr una resección segura máxima y una mayor precisión en el muestreo de tejido durante la cirugía. Hoy en día se esta empezando a cuestionar su uso debido a la falta de especificidad. El uso de corticoides antes de la intervención no modifica la sensibilidad en las técnicas de imagen actuales.

 

Quimioterapia

La eficacia de PCV (procarbazina, CCNU o lomustina y vincristina) y la quimioterapia con temozolomida en los grados II y III se mostraron tasas de respuesta más altas y de mayor duración en los oligodendrogliales (en particular aquellos con pérdida combinada de 1P/19q) en comparación con astrocitomas.

 

Ensayos controlados aleatorios han demostrado ahora que la supervivencia en los recién diagnosticado se mejora si se añade quimioterapia a la radioterapia. Aunque los informes iniciales de los ensayos sobre quimioterapia PCV en los oligodendrogliales en particular en pacientes con codeleción 1P/19q, los estudios secundarios sugirieron tres marcadores candidatos relacionados que predicen beneficios al adyuvante PCV: estado mutacional de IDH, fenotipo de metilación de la CpG (CIMP), y metilación del promotor de la MGMT.

 

La metilación del promotor de MGMT era el mejor predictor para beneficio de la quimioterapia. Parece justificado suponer que la combinación de radioterapia más quimioterapia en pacientes recién diagnosticados aumentará la supervivencia en comparación con el tratamiento de modalidad única (la radioterapia solo o la quimioterapia sola).

Radioterapia en el grado 2

Los objetivos de RT para LGG de grado II son mejorar el control y la supervivencia, evitando/retrasando la transformación maligna limitando los efectos agudos y tardíos del tratamiento que pueden alterar la calidad de vida. En los Estados Unidos, generalmente se acepta que una dosis de RT razonable para el GII LGG es de 50–54 Gy. La falta de beneficios de supervivencia global ha sido utilizada por algunos para justificar el aplazamiento de RT hasta la progresión de algunos pacientes con tumores grado II. Esto puede ser considerado para pacientes de bajo grado con características de pronóstico altamente favorables y sin enfermedad residual (por ejemplo, menor de 40, resección total en oligodendrogliales IDH).

Los biomarcadores moleculares desempeñan un papel vital en el pronóstico. Las opciones que incluyen la radioterapia deben tener en cuenta todos los factores pronósticos y los marcadores moleculares. Los pacientes de alto riesgo deben ser incluidos en protocolos con RT iniciada cuanto antes. Las tecnologías avanzadas con protones y con iones de carbono están en estudio.

Radioterapia en el grado 3

El estándar actual de atención para los pacientes con neoplasias oligodendrogliales anaplásicas es la resección máxima seguida por radioterapia postoperatoria y quimioterapia. El volumen de de radioterapia incluye tanto la cavidad postoperatoria como cualquier enfermedad residual, como las alteraciones FLAIR o T2.

 

Inmunoterapia

En los Estados Unidos, pembrolizumab y nivolumab se han probado con resultados dispares y aun en estudio.

Aspectos clínicos prácticos

La definición de una resección quirúrgica óptima depende del diagnóstico de la OMS de 2016. Los astrocitomas con mutación IDH demuestran un beneficio de supervivencia sustancial con la resección quirúrgica máxima.

La RT postoperatoria sigue siendo el estándar de atención para adultos de con grado 2 y 3, y las estrategias para evitar la RT han tenido resultados subóptimos. Sin embargo, quedan dudas sobre la dosis ideal de RT y si la clasificación molecular puede adaptar el tratamiento (por ejemplo, duración, dosis, protones, fotones).

En pacientes con oligodendrogliales de grado 2 o 3, la RT con procarbazina, CCNU y PCV prolonga la supervivencia media en 5,5 a 7,5 años en comparación con la RT sola.

RT más PCV en pacientes con astrocitoma IDH de grado 2 y temozolomida en pacientes con astrocitoma de grado 3, han demostrado una prolongación de la supervivencia en comparación con la RT sola. Los beneficios y las toxicidades relativas de PCV versus temozolomida permanecen bajo investigación.

Los recursos actuales para los de grado inferior pueden estar asociados con complicaciones neurológicas a largo plazo, como disfunción cognitiva, pérdida de volumen cerebral, leucoencefalopatía y complicaciones neurovasculares que requieren monitorización continua.

Recurrencia

Se ha observado que la recurrencia temprana (dentro de los 2 años posteriores a la cirugía primaria) ocurre en el 28%, y la no temprana (> 2 años después de la cirugía primaria), en el 72% de los casos. La progresión radiológica rápida (≤ 6 meses) se ve en el 38%, y la lenta, (> 6 meses) en el 59%. La recurrencia fue local en el 88%, y no local 12% de los casos. Los patrones de recurrencia han diferido en la supervivencia global dependiendo de la presencia de la mutación IDH1. La aparición a edades más tempranas, la progresión radiológica rápida y el sitio de recaída no local tuvieron un impacto negativo estadísticamente significativo en la supervivencia general de los pacientes y a menudo se asociaron con la transformación maligna. Sin embargo, en el subgrupo con grado de resección ≥ 90% no se encontraron diferencias en las características de recurrencia entre 3 grupos molecularmente diferentes.

Bibliografía

MGMT promoter methylation level in newly diagnosed low-grade glioma is a predictor of hypermutation at recurrence R Mathur, Y Zhang, MR Grimmer, C Hong… - Neuro …, 2020 - academic.oup.com

Risk stratification in pediatric low-grade glioma and glioneuronal treated with radiation therapy: An integrated clinicopathologic and molecular analysis S Acharya, JF Liu, RG Tatevossian, J Chiang… - Neuro …, 2020 - academic.oup.com

Pediatric low-grade glioma in the era of molecular diagnostics S Ryall, U Tabori, C Hawkins - Acta Neuropathologica Communications, 2020 – Springer

 

Lesion Network Mapping Analysis Identifies Potential Cause of Postoperative Depression in a Case of Cingulate Low-Grade Glioma A MansouriA Boutet, G Elias, J Germann, H Yan… - World neurosurgery, 2020 – Elsevier

 

Assessment of executive functioning in patients with meningioma and low-grade glioma: A comparison of self-report, proxy-report, and test performance SD van der Linden, K GehringW De Baene… - Journal of the …, 2020 - cambridge.org

Página revisada el 19 de Mayo del 2020

Málaga, España (Spain)

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