Glioma de bajo grado

Epidemiología y causas

 

Los gliomas, son el tumor intracraneal primario más común, tienen una mayor prevalencia en edades mayores y los que tienen etnia europea. Los gliomas de la OMS II y III son más frecuentes en pacientes de 30 a 55 años de edad. Las poblaciones con mayor incidencia incluyen individuos de Europa (5,5 por 100.000), Norteamérica (5,3 por 100.000), Australia (5,3 por 100.000), Asia Occidental (5,2 por 100.000) y África del norte decente (5 por 100.000).

 

Tras la introducción de la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) en la década de 1970 – 1980, ha habido una mayor prevalencia de gliomas debido a una mejor imagen para la detección radiográfica.

 

Los trastornos monogenéticos mendelianos representan el 5% de la incidencia general del glioma, ya que la gran mayoría de los casos son esporádicos. Los gliomas del nervio óptico se encuentran en el 20% de los niños con neurofibromatosis tipo 1. La neurofibromatosis tipo 2 se asocia con el ependimoma intracraneal y espinal. El astrocitoma subependimario de células gigantes se encuentra comúnmente en individuos con esclerosis tuberosa. Los síndromes de Li-Fraumeni y Lynch también tienen una mayor prevalencia de gliomas de bajo grado. Los grupos familiares en los que los parientes de primer grado desarrollan glioma representan el 4% de los casos; sin embargo, no hay variantes de riesgo conocidas de alta penetrancia.

 

Los estudios de población han identificado siete variantes genéticas asociadas con un mayor riesgo de desarrollar glioma. Estos genes incluyen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT), el CCDC26, el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2B (CDKN2B), el miembro de la familia de dominios B de plecstrina, como 1 (PHLDB1), la proteína p53 (TP53), y RTEL1 (un regulador de elongación de telómeros).

 

Una historia de la exposición a la radiación ionizante cerebral o del cuero cabelludo es el factor de riesgo ambiental más firmemente establecido asociado con el riesgo de por vida de glioma. Un estudio de pacientes tratados con tinea capitis con irradiación del cuero cabelludo en Israel encontró que la incidencia de glioma tuvo un riesgo relativo de 2,6. Además, se cree que las afecciones alérgicas e inmunológicas, como la rinitis alérgica, el eczema, la psoriasis y el asma, son protectoras contra el riesgo de desarrollar un glioma. Un informe inicial de la Agencia Internacional para la investigación sobre el cáncer clasifica los teléfonos celulares como posibles carcinógenos; sin embargo, todos los estudios realizados no han encontrado ningún aumento del riesgo de formación de gliomas con la mayor exposición a teléfonos móviles.

 

 

Síntomas

 

La constelación de signos y síntomas físicos asociados con gliomas de la OMS II y III son altamente variable dependiendo del tamaño del tumor y la ubicación.

 

El síntoma más común de presentación son las convulsiones, ya que los gliomas son de naturaleza altamente epileptógena. Muchos informes recientes muestran convulsiones en la presentación en hasta el 81 – 85% de los pacientes con glioma de la OMS II y III. Además, tanto los astrocitomas como los oligodendrogliomas se infiltran en el parénquima cerebral circundante; por lo tanto, la proximidad a los tractos corticoespinales puede dar lugar a una alteración de la marcha o hemiparesia.

 

Del mismo modo, los gliomas ubicados en el polo frontal pueden provocar depresión, abulia o cambios en la personalidad. La afasia expresiva o receptiva puede ocurrir con gliomas que involucran la red lingüística del hemisferio dominante.

 

Los gliomas del lóbulo parietal que involucran la corteza somatosensorial primaria pueden presentarse con deterioro del equilibrio, la propiocepción, distraibilidad, cuadrantanopsia inferior, afasia o anosognosia.

 

Los pacientes con gliomas del lóbulo temporal tienen más probabilidades de presentarse con convulsiones, pérdida de memoria o cuadrantanopsia superior, y no se producen dolores de cabeza específicos en hasta el 25% de los pacientes. Los gliomas se encuentran casualmente en raras circunstancias (3,8% de los pacientes), asociándose esto a un pronóstico favorable.

 

 

Histología y diagnóstico molecular. OMS 2016 clasificación del glioma.

 

El sistema de clasificación tumoral del sistema nervioso central (CNS) de la Organización Mundial de la salud (OMS) fue en 2016 y proporciona una nomenclatura común y una plataforma para discutir los tumores primarios del SNC.

 

Estudios de caracterización molecular recientes han correlacionado perfiles genéticos, de expresión génica y de metilación del ADN con mejores supervivencias. Esto ha conducido a la reclasificación de gliomas basados en subtipos histológicos y genéticos y ha mejorado nuestra comprensión del pronóstico.

 

Por lo tanto, los gliomas se clasifican utilizando un diagnóstico por capas de acuerdo con criterios histológicos y moleculares en astrocitomas y oligodendrogliomas. En este contexto, los datos moleculares y genéticos se complementan en lugar de desplazar la clasificación histológica. La capa 1 representa el diagnóstico final integrado, la capa 2 es la clasificación histológica, la capa 3 designa la calificación de la OMS y la capa 4 la información molecular. Las capas 2 y 3 se asignan mediante microscopía y, por lo tanto, están fácilmente disponibles; sin embargo, la capa 4 incluye datos moleculares como el estado de codeleción de 1p19q y IDH1/IDH2 que requiere un análisis adicional.

 

La integración de las cuatro capas da como resultado una sola entidad diagnóstica, describiendo el tumor con suficiente claridad para permitir el pronóstico. La clasificación de gliomas de la OMS II y III está influenciada fuertemente por mutaciones de la Isocitrato deshidrogenasa (IDH) 1 y 2, además de la translocación del brazo p del cromosoma 1 con el brazo q del cromosoma 19 (codeleción 1P/19q).

 

Los oligodendrogliomas llevan la mutación IDH y las codeleciones 1p19q.

 

Los astrocitomas por otro lado nunca contienen codeleciones 1p19q y están subdivididos en base a la presencia de mutaciones IDH1 o IDH2.

 

El oligoastrocitoma queda como una nomenclatura obselta.

 

La distinción entre astrocitomas y oligodendrogliomas (con mutaciones IDH1 o 2 y codeleción 1p19q) es clínicamente importante porque los oligodendrogliomas grados II y III tratados con radioterapia seguida de procarbazina, lomustina, y vincristina han mejorado significativamente la supervivencia en comparación con los astrocitomas.

 

Radiología

 

La RMN con contraste es la modalidad de imágenes preferida. La tomografía computarizada (TAC) generalmente se reserva para aquellas situaciones en las que la RMN está contraindicada, o cuando hay una necesidad de imagen de ver calcificación o hemorragia. Uno de los estudios de imagen más útiles es el sagital ponderado en T1, con contraste (generalmente obtenido en modos de alta resolución como SPGR o MP-RAGE) y las imágenes axiales T1, imágenes axiales ponderadas en T2 y secuencias FLAIR. Las imágenes en T1 suelen ser mejores para demostrar la anatomía. Las imágenes T2 y FLAIR son más sensibles para detectar edema y tumor infiltrativo. Para los tumores grado II, el realce es poco frecuente y con el FLAIR se visualiza el tumor.

 

Con la creciente incidencia de "pseudoprogresión" posterior al tratamiento, las técnicas de difusión, la perfusión y las secuencias espectroscópicas se utilizan cada vez más para distinguir el tumor de la necrosis o la pseudoprogresión, y las imágenes por PET pueden también tener algún papel en esto; en los Estados Unidos, sólo está aprobado el FDG-PET, pero se está evaluando el PET con aminoácidos, FLT, y F-DOPA PET.

 

La RM, ponderada por difusión y funcional, también tiene utilidad para guiar la resección. Los rasgos radiográficos característicos de los gliomas de grado II incluyen una lesión isodensa en la TC. En la RMN, esta lesión es isointensa en T1 e hiperintensa en las secuencias T2. Los tumores oligodendrogliales a menudo contienen calcificaciones, mejor visualizadas en la TC. Si bien los gliomas de la OMS III pueden captar contraste, la mayoría de los gliomas de bajo grado demuestran una captación mínima o inexistente con gadolinio.

 

Pronóstico

 

La introducción de la clasificación revisada de la OMS del año 2016 requiere una reevaluación de la supervivencia de los pacientes con glioma de grado II y III teniendo en cuenta las definiciones moleculares. Tomados en conjunto, la supervivencia del astrocitoma IDH está en el intervalo de 9 a 10 años y en los tumores IDH 1P/19q más de 14 años.

 

El glioma IDH wild type (anaplásico) no es una única entidad, y la supervivencia en el astrocitoma IDHwt con características moleculares del glioblastoma (con trisomía cromosómica 7 y LOH 10q o con mutaciones de promotor TERT) es significativamente menor.

 

Los factores clínicos bien establecidos que afectan el resultado en el glioma difuso de grado II y III incluyen la edad, el tipo de resección y el estado general.

 

Los datos preliminares sugieren que la resección total puede ser más importante para el astrocitoma IDH en comparación con el oligodendroglioma, tal vez debido a que tiene más sensibilidad el oligodendroglioma al tratamiento adyuvante.

 

La graduación del glioma difuso se basa en ciertas características bastante subjetivas tales como la presencia o ausencia de atipia nuclear, alta celularidad, mitosis, proliferación endotelial, y la necrosis. La importancia clínica de la clasificación de los gliomas difusos dentro de la OMS 2016 necesita una reevaluación. Existen evidencia de que el estado de CIMP (alto versus bajo), la pérdida homocigota de CDKNA2A/B, la metilación de genes específicos y la variación total del número de copias pueden correlacionarse con la supervivencia. La necrosis en el examen histológico también afecta al resultado, pero significativamente menos en ausencia de pérdida homocigota de CDKN2A/B.

Claramente a nivel molecular, ambos el oligodendroglioma y el astrocitoma IDH son tumores heterogéneos, y un análisis integrado de la histología y las características moleculares pueden ayudar a predecir mejor los resultados.

 

 

Cirugía

Dada la historia natural de los gliomas, raramente se decide la observación clínica de los gliomas tratables quirúrgicamente. El objetivo final de la resección quirúrgica es proporcionar una muestra para establecer el diagnóstico, distinguir entre oligodendroglioma y astrocitoma, y eliminar el tumor. Varios estudios han examinado el papel de la resección quirúrgica en la supervivencia sin progresión y la supervivencia global en pacientes con gliomas de la OMS II y III.

 

Una mayor extensión de la resección afecta la historia natural de los gliomas, incluyendo el tiempo para la transformación maligna. La duración para la transformación maligna de la OMS desde el grado II a grados III o IV de la OMS va de 4 a 29 meses, según el grado previo, las características moleculares y el alcance de la resección tumoral.

 

La decisión de ofrecer resección quirúrgica versus biopsia tumoral varía según la ubicación del tumor, el tamaño del tumor, la edad del paciente y el estado funcional de base. Las decisiones de tratamiento deben equilibrar la historia natural de la enfermedad con la morbilidad perioperatoria. La resección quirúrgica desempeña un papel fundamental.

 

La evidencia acumulada sugiere que la resección quirúrgica extensa se asocia con una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida para los pacientes con gliomas de bajo y alto grado. La supervivencia global fue superior para aquellos individuos tratados con resección temprana. Los gliomas encontrados incidentalmente, que todavía no han producido síntomas se tratan con resección temprana, ya que ofrece un resultado favorable en comparación con las personas que presentan síntomas.

 

La resección total sólo tuvo un impacto significativo en la supervivencia global en pacientes con mutaciones IDH1/IDH2 sin la codeleción 1P/19q. No se observaron diferencias significativas en la supervivencia entre resección total y resección no total en pacientes con IDHwt o mutación IDH1/IDH2 con codeleción 1P/19q. De manera similar, Cahill y otros descubrieron que la significación del pronóstico de la resección difería en astrocitomas malignos en función de su estado IDH1. Sin embargo, para los tumores IDH1, tanto la captación residual como el tejido tumoral no captante fueron asociados con una peor supervivencia.

 

En pacientes con astrocitomas IDH, un volumen de tumor postoperatorio de menos de 25 cm3 se asoció con más tiempo de supervivencia en general comparado con volúmenes residuales > 25 cm3. En conjunto, la bibliografía publicada pone de relieve el hecho de que existen diferencias en los resultados clínicos de forma independiente en función del alcance de la resección del glioma y del subtipo molecular.

El mapeo cerebral directo de la estimulación cortical es el estándar para la identificación y preservación de las regiones corticales y subcorticales de importancia funcional durante la resección quirúrgica de gliomas grado II y III.

 

El mapeo cerebral intraoperatorio fue introducido por Horsley y más tarde por Penfield para la identificación y preservación de zonas funcionales. La estimulación cortical y subcorticales despolariza un área focal de la corteza que a su vez evoca una respuesta funcional, dependiendo de la región estimulada. Existe una variabilidad significativa de la organización cortical y subcorticales del lenguaje.

 

Adicionalmente, las estructuras corticales y subcorticales pueden ser distorsionadas por el tumor, resultando en un efecto de mala localización. Múltiples estudios han encontrado gran variabilidad individual en las zonas del lenguaje. Mientras que típicamente los límites clásicos de la zona de broca para el habla motora están adyacentes a la corteza motora de la cara, algunos estudios han encontrado que está a varios centímetros de la fisura Silviana. Incluso en pacientes con pocos síntomas neurológicos preoperatoriamente, no se puede suponer que un glioma esté bien circunscrito y separado de las vías funcionales.

 

El uso de estimulación intraoperatoria es necesario para evitar déficits neurológicos. El desafío en muchos casos es la resección tumoral máxima mientras que al mismo tiempo minimiza el riesgo de lesiones a las estructuras corticales y subcorticales elocuentes.

Técnicas adicionales como la RMN intraoperatoria (iMRI) y la cirugía guiada por fluorescencia son útiles para maximizar la extensión de la resección y minimizar la morbilidad perioperatoria.

 

La iMRI se introdujo por primera vez a mediados de la década de 1980 usando 0,5 Teslas (T). La RMN intraoperatoria es capaz de proporcionar imágenes anatómicas dinámicas durante la cirugía para mitigar la morfología cambiante durante la cirugía debido a la pérdida de líquido cefalorraquídeo y edema cerebral. Varios estudios han informado sobre el beneficio añadido de la cirugía guiada por iMRI para mejorar la EOR para los gliomas.

 

La resección total con ayuda de la iMRI se alcanzó en 96% en comparación con el grupo de tratamiento convencional del 68%. Este estudio proporciona evidencia de nivel 1 para el uso de iMRI; sin embargo, la media del volumen restante del tumor en la imagen postoperatoria fue de 0,0 cm3 en el grupo iMRI comparado con 0,03 cm3 en el grupo de tratamiento convencional, y queda por determinar si un pequeño volumen de residual inferior a 0,1 cm3 impacta el resultado y justifica el gasto añadido y el tiempo de operación.

La cirugía guiada por fluorescencia utiliza fluorescencia intracelular para maximizar la resección máxima. El 5-ácido aminolevulínico (5-ALA) es el agente de fluorescencia más comúnmente utilizado en la cirugía de glioma. 5-ALA es un precursor bioquímico natural de la hemoglobina que puede ser ad-ministrado como un profármaco no fluorescente. Cuando se administra en cantidades suficientes, 5-ala provoca síntesis y acumulación de porfirinas fluorescentes intracelulares en células epiteliales, así como en células en células cancerosas incluyendo el glioma. La fluorescencia de porfirina se puede visualizar con un filtro de longitud de onda corta adecuado.

 

Quimioterapia

La eficacia de PCV (procarbazina, CCNU o lomustina y vincristina) y la quimioterapia con temozolomida en gliomas de grado II y III se mostraron con tasas de respuesta más altas y de mayor duración en oligodendroglioma (en particular aquellos con pérdida combinada de 1P/19q) en comparación con astrocitomas.

 

Ensayos controlados aleatorios han demostrado ahora que la supervivencia en el glioma de grado II y III recién diagnosticado se mejora si se añade quimioterapia a la radioterapia. Aunque los informes iniciales de los ensayos sobre quimioterapia PCV en oligodendroglioma en particular en pacientes con tumores 1P/19q, los estudios secundarios sugirieron tres marcadores candidatos relacionados que predicen beneficios al adyuvante PCV: estado mutacional de IDH, fenotipo de metilación de la CpG (CIMP), y metilación del promotor de la MGMT.

 

En el estudio europeo, se encontró que la metilación del promotor de MGMT era el mejor predictor para beneficio de la quimioterapia. Parece justificado suponer que la combinación de radioterapia con quimioterapia en pacientes con glioma recién diagnosticado aumentará la supervivencia en comparación con el tratamiento de modalidad única (la radioterapia solo o la quimioterapia sola).

 

Radioterapia para gliomas de la OMS II

Los objetivos de RT para LGG de grado II son mejorar el control y la supervivencia del tumor, evitando/retrasando la transformación maligna limitando los efectos agudos y tardíos del tratamiento que pueden alterar la calidad de vida. En los Estados Unidos, generalmente se acepta que una dosis de RT razonable para el GII LGG es de 50 – 54 Gy. La falta de beneficios de supervivencia global ha sido utilizada por algunos para justificar el aplazamiento de RT hasta la progresión de algunos pacientes con tumores G II. Esto puede ser considerado para pacientes con gliomas de bajo grado con características de pronóstico altamente favorables y sin enfermedad residual (por ejemplo, menor de 40, resección total en oligodendrogliomas IDH).

 

Radioterapia para gliomas de la OMS III.

El estándar actual de atención para los pacientes con oligodendrogliomas anaplásicos es la resección máxima seguida por radioterapia postoperatoria y quimioterapia. El volumen de de radioterapia incluye tanto la cavidad postoperatoria como cualquier enfermedad residual, como las alteraciones FLAIR o T2.

 

Inmunoterapia

En los Estados Unidos, pembrolizumab y nivolumab se han probado con resultados dispares y aun en estudio.

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1/Mayo/2019