Glioma difuso de tronco

El 80 por ciento de los gliomas difusos de tronco encefálico se originan dentro de la protuberancia o puente, mientras que el 20 por ciento restante se origina en la médula, el mesencéfalo o la unión cervicomedular. La mayoría de los tumores pontinos son gliomas intrínsecos difusos del tronco encefálico, que generalmente son de alto grado, localmente infiltrativos y tienen un pronóstico uniformemente malo. Histológicamente, estos tumores suelen ser astrocitomas anaplásicos (grado III de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) o glioblastoma (grado IV de la OMS). Sin embargo, los pacientes con tumores de grado II de la OMS identificados por biopsia no tienen un pronóstico mejor.

Se caracterizan por mutaciones somáticas recurrentes en los genes que codifican las variantes de histona H3. Las mutaciones en H3F3A, que codifica H3.3, y en HIST1H3B, que codifica H3.1, se encuentran en la mayoría de los gliomas difusos de linea media pediátricos, con la sustitución de lisina 27 por metionina (K27M) en H3.3 o H3.1 informada hasta en 80% de los casos.

El glioma difuso de linea media, es un tipo de dglioma con la mutación H3 K27. Es un nuevo tipo en la clasificación de la OMS y se define por la presencia de una mutación concreta, la K27 M en la histona H3. En la mayoría de los casos, esta mutación es clínicamente agresiva, son tumores de grado IV de la OMS que captan contraste en adultos jóvenes o niños, generalmente dentro del tálamo o tronco encefálico​.

​H3K27M es una mutación frecuente de histonas dentro de los gliomas difusos de la línea media y se asocia con un pronóstico sombrío, tanto es así que el sistema de clasificación de la OMS del CNS 2016 creó una categoría específica de "Glioma difuso de la línea media, mutante H3K27M".

 

EPIDEMIOLOGÍA DEL GLIOMA DIFUSO DE TRONCO

Los gliomas que se originan en el tronco encefálico (mesencéfalo, protuberancia y bulbo raquídeo) representan del 10 al 20 por ciento de todos los tumores del sistema nervioso central en niños. Los gliomas del tronco encefálico son más comunes en niños que en adultos. En los Estados Unidos, por ejemplo, hay aproximadamente 300 casos pediátricos y 100 casos de adultos reportados cada año. En los niños, la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de cinco a nueve años, y la incidencia es aproximadamente igual entre hombres y mujeres.

Cuando se hace una biopsia, los gliomas pontinos intrínsecos difusos generalmente son astrocitomas de alto grado, aunque hasta un cuarto parece de bajo grado en las características histológicas clásicas, y casi todos los tumores progresan rápidamente. Es importante destacar que el grado histopatológico no se correlaciona con el pronóstico en los gliomas pontinos intrínsecos difusos, e incluso las lesiones pontinas difusas de bajo grado se comportan de manera agresiva y tienen un pronóstico igualmente pobre en comparación con los tumores de alto grado. Los gliomas de línea media difusos pediátricos con mutación H3K27M están asociados con un peor pronóstico. 

En estos tumores, se han identificado mutaciones H3F3A o HIST1H3B en el 80% de los casos. Dentro de los tumores mutantes H3K27M, la amplificación PDGFRA, la pérdida de 17p y un perfil cromosómico complejo se asocian significativamente con una peor supervivencia. Se identifican tres marcadores pronósticos en los gliomas difusos de la línea media H3K27M: amplificación PDGFRA, pérdida de 17p y un perfil cromosómico complejo. Estos marcadores, fáciles de detectar en la práctica diaria deberían ser estudiados para su diagnóstico.

SINTOMAS DEL GLIOMA DIFUSO DE TRONCO

●Parálisis de nervios craneales, signos del tracto largo (p. ej., Hemiparesia) y ataxia en más del 50 por ciento de los pacientes. Los nervios craneales VI y VII son los más comúnmente afectados, pero III, IV, IX y X también pueden estar involucrados.

● La hidrocefalia con presión intracraneal elevada (PIC) se observa en menos del 10 por ciento de los pacientes en el momento de la presentación.

●Puede haber hemorragia intratumoral significativa en aproximadamente el 6 por ciento de los pacientes en el momento del diagnóstico, aunque pueden observarse pequeñas hemorragias punteadas en un alto porcentaje de casos. La hemorragia sintomática puede ocurrir eventualmente en hasta un 20 por ciento de los niños, generalmente en áreas necróticas de tumor.

 

DIAGNÓSTICO DEL GLIOMA DIFUSO DE TRONCO

Los avances en las técnicas de imagen y la dificultad para obtener una muestra de biopsia adecuada hacen que la interpretación de los estudios de imagen sea crítica en el diagnóstico diferencial. Si los hallazgos de imagen son típicos, la biopsia generalmente no es necesaria para confirmar el diagnóstico y solo debe realizarse en el contexto de un ensayo clínico formal.

Los tumores con mutaciones H3 son más agresivos y demuestran peores respuestas al tratamiento, lo que permite que el perfil molecular informe la planificación del tratamiento y el asesoramiento al paciente. Varios estudios recientes de tumores cerebrales pediátricos han demostrado la importancia del perfil molecular del tejido de biopsia para guiar las decisiones de tratamiento.

La mayoría de estos tumores albergan mutaciones somáticas en genes que codifican variantes de histonas. Estas mutaciones recurrentes se correlacionan con la respuesta al tratamiento y están formando la base para ensayos clínicos guiados molecularmente. La capacidad de detectar estas mutaciones, ya sea en el ADN tumoral circulante (ADNc) o en el ADN tumoral del líquido cefalorraquídeo (ADN-LCR), puede permitir la creación de perfiles moleculares no invasivos y una predicción más temprana de la respuesta al tratamiento.

Las muestras de tejido tumoral para la elaboración de perfiles moleculares es un paso clave hacia adelante para permitir terapias dirigidas para pacientes con gliomas difusos de linea media pediátricos. Históricamente, la realización de biopsias quirúrgicas a estos pacientes ha sido controvertida dado un resultado incierto de riesgo-beneficio. Sin embargo, con las posibles terapias dirigidas y la seguridad de la biopsia neuroquirúrgica esta situación ha comenzado a cambiar.

Están comenzando a surgir alternativas a la biopsia neuroquirúrgica convencional para estos pacientes. Específicamente, el muestreo de líquido cefalorraquídeo (LCR) y sangre periférica, la conocida biopsia líquida, para detectar mutaciones tumorales ofrece un diagnóstico y pronóstico sin los riesgos asociados con un procedimiento neuroquirúrgico. 

 

Los pacientes con síntomas de larga duración y hallazgos clínicos o de imágenes atípicos tienen una mayor probabilidad de tener una lesión que no sea el glioma pontino intrínseco difuso. Dichos pacientes, así como adolescentes y adultos, deben considerarse para una biopsia, dada la posibilidad de un glioma mutante IDH.

Diagnóstico diferencial:  malformaciones vasculares, encefalitis, quistes parásitos raros, trastornos desmielinizantes (p. Ej., Esclerosis múltiple) y hamartomas en pacientes con neurofibromatosis son las causas más comunes de lesiones no tumorales en el tronco encefálico. También se han informado casos raros de metástasis de carcinomas extracraneales en adultos en la protuberancia.

PRONÓSTICO DEL GLIOMA DIFUSO DE TRONCO

El pronóstico de glioma pontino difuso intrínseca es pobre, con una mediana de supervivencia global de 10 a 11 meses. La supervivencia a cinco años es inferior al 3 por ciento, y muchos sobrevivientes a largo plazo tienen evidencia de deterioro cognitivo moderado o grave, probablemente como consecuencia de la radioterapia.

Varios estudios han sugerido que los pacientes más jóvenes (edad <3 años) y los pacientes mayores (edad> 10 años) pueden tener un pronóstico algo mejor. Otros factores pronósticos favorables incluyen un largo intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico, la falta de parálisis de los nervios craneales pontinos y las características radiológicas atípicas.

TRATAMIENTO DEL GLIOMA DIFUSO DE TRONCO

Múltiples compuestos epigenéticos han demostrado eficacia y efectos en modelos preclínicos. La imipridona ONC201 y el inhibidor IDO1 indoximod han demostrado una actividad clínica útil contra los gliomas mutantes H3K27M. La biopsia líquida de líquido cefalorraquídeo ha demostrado ser prometedora para el uso clínico en tumores mutantes H3K27M para el diagnóstico y el seguimiento de la respuesta al tratamiento.​

Para revertir los efectos en cascada generados por la mutación H3K27M como eventos precursores de la tumorigenesis se ha investigado el uso de panobinostat, un inhibidor de la deacetilasa panhistona, que muestra la inhibición de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis en el mieloma múltiple. En los tumores mutantes H3K27M, la poliacetilación de la cola de histona causada por panobinostat puede rescatar parcialmente la hipometilación global inducida por H3K27M contrarrestando la inhibición de la PRC2.

En los tumores h3K27M mutantes, como en otros gliomas de alto grado, se realiza una resección máxima y segura cuando es posible. Sin embargo, esto rara vez es una opción en los localizados en la línea media, por lo que se intenta una pequeña resección parcial cuando es posible. Después de la resección quirúrgica, la radioterapia adyuvante utilizando una dosis estándar de aproximadamente 57 Gy se administra a pacientes, con la excepción de los lactantes. No hay quimioterapia que haya demostrado un impacto claro en el resultado de los pacientes con DMG h3K27M-mutante. Si bien temozolomida se utiliza simultáneamente con la radiación y en algunos centros, no hay estudios que hayan demostrado su claro papel en este entorno. Por si fuera poco, la expresión de O6-metilguanina metiltransferasa (MGMT) es alta en tumores H3K27M mutantes, contribuyendo a la resistencia a temozolomida.

●Debido a su ubicación en un área elocuente del cerebro, el diagnóstico generalmente se basa en estudios de imágenes y características clínicas clásicas. La cirugía o la biopsia quirúrgica no están indicadas rutinariamente, a menos que existan características atípicas, el glioma mutante IDH esté en el diagnóstico diferencial o los pacientes formen parte de un estudio clínico formal.

●Los corticosteroides se usan para controlar el edema asociado a tumores en pacientes sintomáticos con un glioma pontino intrínseco difuso.

●Recomendamos la radioterapia de haz externo como enfoque principal para la terapia antitumoral. Se recomienda administrar una dosis total de 54 a 59.4 Gy, en fracciones de 1.8 Gy cinco veces por semana. No se ha demostrado que las técnicas alternativas de radioterapia (hiperfraccionamiento, sensibilizadores a la radiación, braquiterapia) mejoren los resultados. A pesar de la terapia agresiva, el pronóstico sigue siendo malo, con una supervivencia promedio de menos de un año.

●La quimioterapia no tiene una función establecida en el tratamiento de pacientes con glioma pontino intrínseco difuso. Actualmente, la quimioterapia junto con la radioterapia se considera en investigación y debe administrarse en el contexto de un ensayo clínico. No recomendamos el uso de temozolomida en pacientes con gliomas difusos protuberanciales intrínsecas. Dos ensayos multicéntricos de fase II no han encontrado ningún beneficio en comparación con los controles históricos, y el riesgo de efectos secundarios y toxicidad aumenta en comparación con la radiación sola. Esta recomendación no se aplica a la minoría de los gliomas del tronco encefálico que son mutantes de la isocitrato deshidrogenasa (IDH), para los cuales se puede considerar la temozolomida.

TERAPIAS DE INVESTIGACIÓN EN EL GLIOMA DIFUSO DE TRONCO

Los ejemplos incluyen la inhibición farmacológica de la desmetilación de histonas y el uso de células T que expresan el receptor de antígeno quimérico (CAR) con un objetivo específico contra GD2, un disialogangliósido que se expresa altamente en la superficie de las células de glioma mutante H3 K27M.

El compuesto oral en investigación ONC201 es otra estrategia bajo investigación activa en gliomas mutantes H3 K27M. El mecanismo de acción no está bien definido, pero puede involucrar el metabolismo mitocondrial y la vía de respuesta al estrés. En un ensayo de fase II molecularmente no seleccionado de ONC201, se observó una respuesta radiográfica casi completa en un paciente con un glioma talámico recurrente mutante H3 K27M. Una serie posterior de 18 pacientes con gliomas mutantes H3 K27M (incluidos ocho niños con glioma pontino intrínseco difuso) tratados de manera compasiva incluyó a 14 pacientes con enfermedad recurrente después de la radioterapia. Entre estos pacientes, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 14 semanas, y tres adultos permanecieron en tratamiento y sin progresión con una mediana de seguimiento de 50 semanas.

H3K27M ctDNA ha proporcionado una manera de monitorear y cuantificar con precisión y sensibilidad la carga de morbilidad, complementando o sustituyendo los procedimientos convencionales actuales de diagnóstico por imágenes. Estos gliomas plantean un pronóstico regular debido a la falta de intervención quirúrgica y la ineficacia de las terapias actuales de drogas y radiación.

Un área activa de investigación clínica en pacientes con HGGs está en el uso de inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC). Los inhibidores de la HDAC vorinostat y panobinostat se han probado clínicamente con perfiles de seguridad favorables en niños, hasta la fecha. Si bien ha habido algunas preocupaciones en cuanto a la penetración de panobinostat a través de la barrera hematoencefálica (BBB), algunos grupos han obtenido recientemente datos murinos que demuestran concentraciones clínicamente significativas de panobinostat en el cerebro. Sobre la base de su eficacia en Modelos H3K27M, actualmente existe un ensayo de fase 1 que evalúa la seguridad de la administración de panobinostat en niños y adultos jóvenes con DIPG a través del Consorcio de Tumores Cerebrales Pediátricos.

Otros ensayos de fase 1 incluyen un ensayo recientemente abierto con fimepinostat, un inhibidor combinado de HDAC y fosfoinositida 3 quinasa (PI3k) en niños y adultos jóvenes con DIPG, HGG o medulloblastoma.

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Página revisada el 19 de Mayo del 2020

Málaga, España (Spain)

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