Glioma grado 3 de la OMS

Glioma de grado 3 de la OMS se dividen en astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico y oligoastrocitoma anaplásico del sistema nervioso central según la OMS. Los gliomas grado 3 se dan más en personas jóvenes.

En pacientes con un probable glioma de alto grado es esencial un diagnóstico histológico. Esto se puede obtener en el momento de la resección quirúrgica o en un procedimiento de biopsia aislado.

La biopsia como procedimiento aislado solo se utiliza en situaciones en que no es posible resecar el tumor, o una cantidad significativa de tejido tumoral no puede resecarse, o el estado general del paciente no permite la cirugía. En los casos restantes, la resección máxima segura es el tratamiento inicial preferido para el diagnóstico y posterior manejo. Se trata de un glioma astrocítico infltrativo con una mutación IDH1 o IDH2 que presenta anaplasia focal o dispersa y muestra actividad mitotica significativa. Es fundamental decir que aa proliferación microvascular, la necrosis y las eliminaciones homocigotas de CDKN2A/B están ausentes.

El uso combinado de imágenes digitales y cirugía estereotáxica ha permitido a los neurocirujanos realizar biopsias cerebrales profundas con una localización exacta del tumor.

La cirugía estereotáxica sin marco permite localizar y delimitar el tumor a partir de puntos concretos de la superficie craneofacial del paciente, sin necesidad de colocar un marco estereotáxico.

La presencia de una mutación IDH identifica un grupo de tumores con una historia natural más prolongada y un pronóstico favorable que el de los tumores que no la tienen.

Las aberraciones genéticas más frecuentemente encontradas en este tipo de glioma incluyen mutaciones en el gen supresor tumoral TP53, pérdida de heterocigosidad del cromosoma 17p, anomalías del cromosoma 10 y amplificación del gen EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico).​

El astrocitoma anaplásico es un tumor cerebral primario infiltrante difuso, maligno y astrocítico. Afecta a adultos de 45 a 51 años y se localiza en cualquier parte del cerebro, preferentemente en los hemisferios cerebrales. Se presenta en las imágenes radiológicas como una masa infiltrante difusa, predominantemente en la materia blanca hemisférica con realce de contraste variable. Se define actualmente por su histología, aunque los esquemas de clasificación actuales incluyen alteraciones moleculares. Las aberraciones genéticas observadas incluyen: mutación puntual en el gen IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1) (hasta el 80% de los casos), mutaciones en ATRX (63% de los casos), ausencia de co-deleción 1p/19q, ganancias del cromosoma 7, pérdidas del cromosoma 17p, mutaciones en el gen supresor tumoral TP53 (proteína tumoral 53) (82% de los casos), mutaciones en el gen RB1 (retinoblastoma 1) (25% de los casos) y mutaciones en Notch genes de la vía (NOTCH1 , NOTCH2 , NOTCH4 , NOTCH2NL), incluida una mutación recurrente NOTCH1-A465T (31% de los casos). Se puede dividir en subgrupos, que comparten perfiles moleculares similares, edad al momento del diagnóstico y media de supervivencia, según el estado de co-deleción 1p/19q y el estado de mutación IDH. Los que presentan co-deleción de los cromosomas 1p y 19q y mutación IDH tienen el mejor pronóstico. Los que tienen mutación IDH y sin co-deleción 1p/19q tienen un pronóstico intermedio y los IDH de tipo salvaje tienen el peor pronóstico y comparten muchas alteraciones moleculares con glioblastoma. El tratamiento consiste en una resección segura máxima seguida de radioterapia con quimioterapia con temozolomida posradioterapia. 

El tratamiento incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia. La media de supervivencia oscila entre 4 y 6 años. Muestra una fuerte tendencia a progresar a glioblastoma tipo IDH en 2 años siguientes. La amplificación de EGFR se asocia con una supervivencia más corta. El astrocitoma anaplásico sin mutación IDH comparte características moleculares con el glioblastoma de tipo salvaje IDH y es clínicamente más agresivo que el AA mutante IDH.

Supervivencia

las estimaciones de supervivencia promedio varían de aproximadamente 2 a 12 años:

●Astrocitoma anaplásico (grado III), mutante IDH - 8 a 10 años

●Astrocitoma anaplásico (grado III), tipo IDH-salvaje - 1.5 a 3 años

Las variables relacionadas con un mejor pronóstico son una edad menor de 50 años, la localización en el lóbulo frontal, la resección completa, y el tratamiento adyuvante con radioterapia fundamentalmente.

La eliminación de CDKN2A/B se asocia con una supervivencia más corta en pacientes con la mutación IDH y su presencia corresponde al comportamiento clínico de grado IV de la OMS. Las alteraciones en otros genes que codifican a los miembros de la vía del RB, incluida la amplificación de CDK4 o la mutación o deleción de RB1, también pueden ser marcadores de comportamiento clínico agresivo, pero la evidencia no está tan firmemente establecida. Varios estudios han demostrado la amplificación de PDGFRA como un marcador de mal pronóstico. Además, las mutaciones en PIK3R1 y PIK3CA, así como las amplificaciones en MYCN, se han asociado con una supervivencia más corta, se necesitan cohortes adicionales para su validación. La inestabilidad genómica es una característica correspondiente a un mal pronóstico en pacientes con el tipo IDH. Sin embargo, los análisis y umbrales para de la inestabilidad genómica no se han establecido de manera adecuada para su aplicación a la práctica clínica. Del mismo modo, el patrón de metilación del ADN G-CIMP-bajo se ha asociado con una vida media más corta. Actualmente no hay pruebas suficientes para establecer un umbral de actividad mitótica que distinga entre entre tumores gliales grado 2 y 3.

Epidemiología

Representan el 3% (AA: 1,5%; AO: 0,6%; AOA: 1%) de los tumores cerebrales primarios y del sistema nervioso central. Sin embargo, son temidos, no sólo debido a su mal pronóstico, sino también porque afectan de manera importante a la calidad de vida.

Algunos estudios revelaron que existen diferencias significativas de pronóstico entre los de grado 3 y IV de la OMS.

Se sabe que la incidencia aumenta con la edad, lo que puede indicar que puede haber acumulación a largo plazo de factores de riesgo que desempeñan un papel importante en su causa.

Las incidencias eran estables para grupos globales, 40 ‐ 60 años y más de 60 años, a excepción del grupo de 18 ‐ 40 años con una incidencia significativamente mayor. Se piensa que el aumento de la incidencia en el grupo de 18 ‐ 40 años se debe principalmente a factores de riesgo intrínsecos y ambientales, como la radiación ionizante, teléfonos celulares, alimentos que contienen compuestos nitrosos, etc.

El estudio de prevalencia en el grupo de 40 ‐ 60 años tiene la mayoría de los pacientes diagnosticados como grado 3 de la OMS comparado con los otros dos grupos de edad.

Los pacientes con tumores frontales tenían un pronóstico significativamente mejor que aquellos con tumor en otros lugares.

El tamaño del tumor ≥ 3,5 cm tenía una mejor supervivencia que tamaño del tumor < 3,5 cm. Una explicación de esto es que los pacientes con tumores más grandes pueden recibir tratamientos más agresivos y lograr un buen impacto en el pronóstico.

Con la actualización de la clasificación de la OMS en 2016, al diagnóstico añadió los datos de la histología, la genética, especialmente la codeleción 1P/19q y las mutaciones IDH.

Tratamiento

Un gran número de estudios se han centrado en las opciones de tratamiento para el glioma de grado III con diferentes marcadores moleculares. El tratamiento recomendado para los anaplásicos es la resección quirúrgica temprana y máxima como primera opción terapéutica.

Para pacientes con oligodendroglioma u oligoastrocitoma anaplásicos, los datos concretos sobre la utilidad de la resección quirúrgica agresiva son escasos y no hay estudios de calidad óptima. La resección quirúrgica sigue siendo la base fundamental en el tratamiento inicial y los datos existentes en relacion a este tipo de glioma sugieren que realizar una extirpación lo más amplia posible es actualmente lo recomendado,  no solo para confirmar el diagnóstico sino para minimizar la morbilidad neurológica y conducir a mejores resultados para estos pacientes. Los equipos tecnológicos quirúrgicos complementarios que pueden ayudar con este objetivo incluyen la RMN intraoperatoria, el mapeo de la anatomía cerebral elocuente y el uso de 5-ALA.

Cirugía

La extirpación quirúrgica puede mejorar el pronóstico y la resección completa tuvo una mejor supervivencia. La resección máxima segura se considera cada vez más el enfoque inicial preferido para todos los pacientes con sospecha de glioma difuso de todos los grados, incluso para tumores descubiertos de manera incidental. 

La ventaja de la resección extensa existe en todos los subtipos moleculares, pero parece ser más relevante para los astrocitomas tipo IDH.

Glioma Tipo IDH

Se recomienda RT postoperatoria inmediata más quimioterapia adyuvante en pacientes con astrocitoma anaplásico mutado de IDH (grado III) recién diagnosticado, independientemente del grado de resección u otros factores de riesgo.

La base de evidencia para RT más quimioterapia en pacientes con astrocitoma anaplásico mutado de IDH (grado III) recientemente diagnosticado consiste en varios ensayos aleatorios clave que muestran que la adición de quimioterapia (PCV o temozolomida) a RT mejora la supervivencia sobre RT solo.

Glioma Tipo IDH no mutado o salvaje

Los astrocitomas anaplásicos de tipo salvaje IDH (grado III) con características moleculares del glioblastoma tienen un pronóstico similar al glioblastoma de tipo salvaje (grado IV) o IDH no mutado y tienen resultados significativamente peores en comparación con los astrocitomas anaplásicos mutantes de IDH. El tratamiento recomendado generalmente consiste en un régimen estándar de RT de glioblastoma más temozolomida concurrente y adyuvante, basado en la extrapolación de pacientes con glioblastoma. Sin embargo, el efecto de agregar temozolomida en estos pacientes parece ser menor que en pacientes con tumores tipo IDH. Esperamos más resultados del estudio CATNON para ayudar a determinar si el uso de temozolomida concurrente durante la RT, y de temozolomida adyuvante, proporciona beneficios de supervivencia.

Radioterapia

Después de la cirugía, la radioterapia con 33 fracciones de 1,8 Gy ha sido el estándar de tratamiento del tipo anaplásico. Todavía faltan ensayos controlados aleatorios sobre la dosis y la eficacia de la radioterapia.

Los pacientes que reciben radioterapia tienen una mayor supervivencia relativa de 1 año, pero tendrían una supervivencia a largo plazo con menos calidad de vida.

Algunos estudios han demostrado que la radioterapia puede causar una discapacidad cognitiva a largo plazo adicional y una mayor carga de síntomas.

Varios ensayos mostraron que la adición de quimioterapia a la radioterapia mejoró el resultado de los anaplásicos.

Teniendo en cuenta el daño de la radiación y la quimioterapia en los pacientes, se ha adoptado una estrategia de esperar y ver para los pacientes con bajo grado que han tenido una resección amplia.

La edad avanzada, raza negra, sexo masculino, estado civil divorciado, localización tumoral no frontal, histología de astrocitoma anaplásico, tamaño de tumor más pequeño, y falta de resección quirúrgica se asociaron con peor supervivencia.

 

Bibliografía recomendada

Signaling determinants of glioma cell invasion A Kwiatkowska, M Symons - Glioma Signaling, 2020 - Springer

High-grade gliomas and molecular biology of neurosurgical oncology SJ PriceH Bulstrode, R Mair - Oxford Textbook of Neurological …, 2019 - books.google.com

 

Glioma stages prediction based on machine learning algorithm combined with protein-protein interaction networks B Niu, C Liang, Y Lu, M Zhao, Q Chen, Y Zhang… - Genomics, 2020 - Elsevier

 

Incidence of biomarkers in high-grade gliomas and their impact on survival in a diverse SouthEast Asian cohort-a population-based study SYL Ang, L Lee, AAQ See, TY Ang, BT Ang, NKK King - BMC cancer, 2020 - Springer

 

T2 mapping of molecular subtypes of WHO grade II/III gliomas M Kern, TA Auer, T Picht, M Misch… - BMC …, 2020 - bmcneurol.biomedcentral.com

 

Evaluation of non-supervised MALDI mass spectrometry imaging combined with microproteomics for glioma grade III classification E Le Rhun, M Duhamel, M Wisztorski… - … et Biophysica Acta (BBA …, 2017 – Elsevier

Página revisada el 19 de Mayo del 2020

Málaga, España (Spain)

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