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Glioma grado 3

22/Febrero/2020

Los gliomas de grado III de la OMS son tumores relativamente raros, principalmente se dividen en astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO) y oligoastrocitoma anaplásico (AOA) según la clasificación de la OMS del año 2016 de tumores del Sistema nervioso central.

La presencia de una mutación IDH identifica un grupo de tumores con una historia natural más prolongada y un pronóstico favorable que el de los tumores que no la tienen.

El astrocitoma anaplásico es un tumor cerebral primario infiltrante difuso, maligno, astrocítico. Afecta a adultos de 45 a 51 años y se localiza en cualquier parte del cerebro, preferentemente en los hemisferios cerebrales. Se presenta en las imágenes radiológicas como una masa infiltrante difusa, predominantemente en la materia blanca hemisférica con realce de contraste variable. Se define actualmente por su histología, aunque los esquemas de clasificación actuales incluyen alteraciones moleculares. Las aberraciones genéticas observadas incluyen: mutación puntual en el gen IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1) (hasta el 80% de los casos), mutaciones en ATRX (63% de los casos), ausencia de co-deleción 1p/19q, ganancias del cromosoma 7, pérdidas del cromosoma 17p, mutaciones en el gen supresor tumoral TP53 (proteína tumoral 53) (82% de los casos), mutaciones en el gen RB1 (retinoblastoma 1) (25% de los casos) y mutaciones en Notch genes de la vía (NOTCH1 , NOTCH2 , NOTCH4 , NOTCH2NL), incluida una mutación recurrente NOTCH1-A465T (31% de los casos). Se puede dividir en subgrupos, que comparten perfiles moleculares similares, edad al momento del diagnóstico y media de supervivencia, según el estado de co-deleción 1p/19q y el estado de mutación IDH. Los que presentan co-deleción de los cromosomas 1p y 19q y mutación IDH tienen el mejor pronóstico. Los que tienen mutación IDH y sin co-deleción 1p/19q tienen un pronóstico intermedio y los IDH de tipo salvaje tienen el peor pronóstico y comparten muchas alteraciones moleculares con glioblastoma. El tratamiento consiste en una resección segura máxima seguida de radioterapia con quimioterapia con temozolomida posradioterapia. 

El tratamiento incluye cirugía, radioterapia y quimioterapia. La media de supervivencia oscila entre 4 y 6 años. Muestra una fuerte tendencia a progresar a glioblastoma tipo IDH en 2 años siguientes. La amplificación de EGFR se asocia con una supervivencia más corta. El astrocitoma anaplásico sin mutación IDH comparte características moleculares con el glioblastoma de tipo salvaje IDH y es clínicamente más agresivo que el AA mutante IDH.

Supervivencia

las estimaciones de supervivencia promedio varían de aproximadamente 2 a 12 años:

●Astrocitoma anaplásico (grado III), mutante IDH - 8 a 10 años

●Astrocitoma anaplásico (grado III), tipo IDH-salvaje - 1.5 a 3 años

Epidemiología

Representan el 3% (AA: 1,5%; AO: 0,6%; AOA: 1%) de los tumores cerebrales primarios y del sistema nervioso central. Sin embargo, son temidos, no sólo debido a su mal pronóstico, sino también porque afectan de manera importante a la calidad de vida.

Algunos estudios revelaron que existen diferencias significativas de pronóstico entre los gliomas de grado III y IV de la OMS.

Se sabe que la incidencia aumenta con la edad, lo que puede indicar que puede haber acumulación a largo plazo de factores de riesgo que desempeñan un papel importante en la causa de los gliomas de grado III de la OMS.

Las incidencias eran estables para grupos globales, 40 ‐ 60 años y más de 60 años, a excepción del grupo de 18 ‐ 40 años con una incidencia significativamente mayor. Se piensa que el aumento de la incidencia en el grupo de 18 ‐ 40 años se debe principalmente a factores de riesgo intrínsecos y ambientales, como la radiación ionizante, teléfonos celulares, alimentos que contienen compuestos nitrosos, etc.

El estudio de prevalencia en el grupo de 40 ‐ 60 años tiene la mayoría de los pacientes diagnosticados como gliomas de grado III de la OMS comparado con los otros dos grupos de edad.

Los pacientes con tumores frontales tenían un pronóstico significativamente mejor que aquellos con tumor en otros lugares.

El tamaño del tumor ≥ 3,5 cm tenía una mejor supervivencia que tamaño del tumor < 3,5 cm. Una explicación de esto es que los pacientes con tumores más grandes pueden recibir tratamientos más agresivos y lograr un buen impacto en el pronóstico.

Con la actualización de la clasificación de la OMS en 2016, el diagnóstico de gliomas añadió a los datos de la histología, la genética, especialmente la codeleción 1P/19q y las mutaciones IDH.

Un gran número de estudios se han centrado en las opciones de tratamiento para el glioma de grado III con diferentes marcadores moleculares. El tratamiento recomendado para los gliomas anaplásicos es la resección quirúrgica temprana y máxima como primera opción terapéutica.

Cirugía

La extirpación quirúrgica puede mejorar el pronóstico y la resección completa tuvo una mejor supervivencia. La resección máxima segura se considera cada vez más el enfoque inicial preferido para todos los pacientes con sospecha de gliomas difusos de todos los grados, incluso para tumores descubiertos de manera incidental. 

La ventaja de la resección extensa existe en todos los subtipos moleculares, pero parece ser más relevante para los astrocitomas tipo IDH.

Tipo IDH

Se recomienda RT postoperatoria inmediata más quimioterapia adyuvante en pacientes con astrocitoma anaplásico mutado de IDH (grado III) recién diagnosticado, independientemente del grado de resección u otros factores de riesgo.

La base de evidencia para RT más quimioterapia en pacientes con astrocitoma anaplásico mutado de IDH (grado III) recientemente diagnosticado consiste en varios ensayos aleatorios clave que muestran que la adición de quimioterapia (PCV o temozolomida ) a RT mejora la supervivencia sobre RT solo.

Tipo IDH no mutado o salvaje

Los astrocitomas anaplásicos de tipo salvaje IDH (grado III) con características moleculares del glioblastoma tienen un pronóstico similar al glioblastoma de tipo salvaje (grado IV) o IDH no mutado y tienen resultados significativamente peores en comparación con los astrocitomas anaplásicos mutantes de IDH. El tratamiento recomendado generalmente consiste en un régimen estándar de RT de glioblastoma más temozolomida concurrente y adyuvante, basado en la extrapolación de pacientes con glioblastoma. Sin embargo, el efecto de agregar temozolomida en estos pacientes parece ser menor que en pacientes con tumores tipo IDH. Esperamos más resultados del estudio CATNON para ayudar a determinar si el uso de temozolomida concurrente durante la RT, y de temozolomida adyuvante, proporciona beneficios de supervivencia.

Radioterapia

Después de la cirugía, la radioterapia con 33 fracciones de 1,8 Gy ha sido el estándar de tratamiento de los gliomas anaplásicos. Todavía faltan ensayos controlados aleatorios sobre la dosis y la eficacia de la radioterapia para estos gliomas.

Los pacientes que reciben radioterapia tienen una mayor supervivencia relativa de 1 año, pero tendrían una supervivencia a largo plazo con menos calidad de vida.

Algunos estudios han demostrado que la radioterapia puede causar una discapacidad cognitiva a largo plazo adicional y una mayor carga de síntomas.

Varios ensayos mostraron que la adición de quimioterapia a la radioterapia mejoró el resultado de los gliomas anaplásicos.

Teniendo en cuenta el daño de la radiación y la quimioterapia en los pacientes, se ha adoptado una estrategia de esperar y ver para los pacientes con gliomas de bajo grado que han tenido una resección amplia.

La edad avanzada, raza negra, sexo masculino, estado civil divorciado, localización tumoral no frontal, histología de astrocitoma anaplásico, tamaño de tumor más pequeño, y falta de resección quirúrgica se asociaron con peor supervivencia.

 

Bibliografía recomendada

Epidemiological trends, relative survival, and prognosis risk factors of WHO Grade III gliomas: A population‐based study JH Fang, DD Lin, XY Deng, DD Li, HS Sheng… - Cancer …, 2019 - Wiley Online Library

 

Effect of grade on survival in IDH-mutant grade II and grade III gliomas.

G Lamberti, E FranceschiA Tosoni, A Mura… - 2019 - ascopubs.org

 

A gene signature of response to radiotherapy in patients with grade II-III oligodendrogliomas. E Moyal, J Gilhodes, G Peyraga, E Uro-Coste… - 2019 - ascopubs.org

 

Bevacizumab and temozolomide in patients with first recurrence of WHO grade II and III glioma, without 1p/19q co-deletion (TAVAREC): a randomised controlled … MJ van den Bent, M Klein, M Smits, JC Reijneveld… - The Lancet …, 2018 - Elsevier

 

[18F] FET-PET/CT as a prognostic factor in newly-diagnosed gliomas II and III O Kertels, A Stolzenburg, M Mihovilovic… - Journal of Nuclear …, 2018 - Soc Nuclear Med

 

Radiological characteristics based on isocitrate dehydrogenase mutations and 1p/19q codeletion in grade II and III gliomas T Yamauchi, M Ohno, Y Matsushita, M Takahashi… - Brain tumor …, 2018 – Springer

 

WHO 2016 classification of gliomas P Wesseling, D Capper - Neuropathology and applied …, 2018 - Wiley Online Library

 

Grading of diffuse astrocytic gliomas: a review of studies before and after the advent of IDH testing A von Deimling, T Ono, M Shirahata… - Seminars in …, 2018 - thieme-connect.com