Glioblastoma inoperable

Introducción

La idea de un glioma inoperable es, por supuesto, una questión difícil. La idea de operar un tumor cerebral se convirtió en una realidad en los últimos 150 años. Con la mejor comprensión de las áreas del habla y otras zonas sensibles del cerebro se han hecho avances importantes en la cirugía. Estudios recientes han demostrado la necesidad de extirpar en lo posible tanto gliomas de bajo como de alto grado. La biología tumoral también ha permitido orientar mejor los tratamientos con terapias adyuvantes, incluyendo quimioterapia, radiación y otros como la terapia térmica con láser, desempeñando un papel clave en el manejode estos pacientes.

El uso de mapeo cortical y la estimulación cortical desarrollados por Penfield sigue desempeñando un papel clave en la resección de las regiones cerebrales motoras o del lenguaje. Las operaciones despiertas también se han convertido en una opción importante para tumores que antes eran inoperables. La resonancia magnética intraoperatoriay las técnicas de inmunofluorescencia tumoral son herramientas recientes que pueden mejorar una resección segura y máxima de los gliomas.

Dada la naturaleza infiltrativa de los gliomas, incluso la llamada ¨resección total bruta¨ es poco probable que elimine todas las células malignas. Esto, hace necesaria la quimioterapia adyuvante y la radioterapia para matar las células tumorales de la periferia.

 

En el caso de glioblastomas inoperables, la quimioterapia y la radiación son terapias inespecíficas que dependen de la diferencia en la tasa de crecimiento y la sensibilidad de las células tumorales para que sea efectivo.

 

Estas terapias tienen un beneficio limitado, particularmente con gliomas de alto grado, y pueden tener una toxicidad significativa.

Terapias con citoquinas

 

Una de las citoquinas mejor estudiadas utilizadas para la inmunoterapia contra el cáncer es la interleucina-2 (IL-2). La IL-2 promueve la proliferación de células T y se utiliza in vitro para activar las células inmunitarias. La inyección de IL-2 en tumores puede ayudar a reclutar células T en un entorno inmunosuprimido. La administración sistémica de IL-2 está aprobada para el tratamiento del melanoma metastásico y el carcinoma de células renales. Sin embargo, la ventana terapéutica es pequeña y tiene significativa toxicidad. El uso de IL-2 administrado sistémicamente para el tratamiento del glioma está limitada por la eficiencia con la que la IL-2 cruza labarrera hematoencefálica. Las toxicidades sistémicas han llevado al uso de inyecciones intraventriculares, intratumorales o intracavitarias de IL-2 para el tratamiento de tumores cerebrales y en pacientes con glioma recurrente, pero efectos secundarios como dolor de cabeza, náuseas, fatiga y debilidad limitaron los estudios.

Terapias con anticuerpos

Cetuximab es un anticuerpo antiEGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) que está aprobado para el tratamiento del cáncer de colon metastásico. Su eficacia para el tratamiento de pacientes con glioblastoma, sin embargo, no ha sido bien demostrado.

 

Bevacizumab, un anticuerpo destinado al factor de crecimiento endotelial vascular(VEGF), se aprobó para el tratamiento del glioblastoma recurrente. Sin embargo,los ensayos de fase 3 no demostraron una mejora en la supervivencia global a pesar desupervivencia libre de progresión. 

 

Los inhibidores del punto de control como nivolumab (anti-PD-1), ipilimumab (antiCTLA-4) y pembrolizumab (anti-PD-1) son anticuerpos que bloquean los reguladores negativos de la activación de los células T y se ha demostrado que tienen actividad antitumoral potente. Han sido aprobados para el tratamiento del melanoma y otros tipos de cáncer, y se están probando en ensayos clínicos para pacientes con glioblastoma.

Terapias con vacunas

DCVax-L (o DCVax-Brain) es una vacuna que se elabora con células dendríticas autólogas con muestrsa de tumor derivada del paciente, la vacuna se inyecta intradérmicamente desde donde se activa la inmunerespuesta al tumor. Los ensayos de fase 1 y 2 demostraron su seguridad y evidencia de la infiltración de células T en varios de los tumores recurrentes. Actualmente esta en un ensayo clinico en fase 3.

 

Rindopepimut (CDX-110) es una vacuna que consiste en un péptido eGFRvIII conjugado con hemocianina. Mientras que los estudios iniciales de fase 1 y 2 (VICTORI, ACTIVATE, ACTII, ACTIII) demostraron la seguridad de la vacuna pero un gran ensayo aleatorizado de fase 3 llamado ACT IV, lamentablemente no mostró mejoría en la supervivencia de los grupos tratados.

Terapias con celulas

La última y tal vez más prometedora tecnología con terapia celular implica la modificación genética de las células T para mejorar las capacidades antitumorales.

 

En particular, células T modificadas por receptores de antígeno quimérico (células CAR-T) han mostrado respuestas impresionantes en pacientes con leucemia refractaria en el tratamiento. Esta tecnología se ha utilizado en ensayos de fase 1 de pacientes con glioblastoma. Las células T CAR específicas de IL13R-2 que se administran por vía intracerebral a pacientes con glioblastomas recurrentes son seguras y parecen tener algún efecto antitumoral. Las células T CAR específicas de HER2 se han dado sistémicamente a pacientes con glioblastoma sin efectos secundarios importantes. Se necesitarán más estudios para determinarsi las terapias celulares pueden tener un impacto en los pacientes con gliomas, particularmente los inoperables.

Terapias con virus

La administración intratumoral de PVSRIPO fueinvestigado recientemente en un ensayo clínico de fase I para glioblastoma recurrente. Se logró una media de supervivencia de 12,5 meses, que era superior en comparación con la supervivencia media de Novo-TTF de 6,6 meses.

Se ha completado un estudio adicional de fase I de ParbOryx01. Es un tratamiento oncolítico basado en parvovirus que se administró por vía intravascular y dentro del tumor. No se observó toxicidad limitante de la dosis, sin embargo, en el informe inicialsupervivencia libre de progresión a los 6 meses fue de apenas un 27% y cinco pacientes murieronen el plazo de 6 meses.

Terapia térmica con laser intersticial (LITT)

Aunque reconocemos que el tratamiento con LITT no complementa la resección, LITT puede proporcionar suficiente citoreduction y la interrupción de BBB para mejorar la eficacia de la quimioterapia adyuvante y la radioterpia en los casos en que la cirugía no es una alternativa.

 

Para estos pacientes, LITT puede ser una alternativa segura mínimamente invasiva para el tratamiento primario de los glioblastomas inoperables o recurrentes. Futuros ensayos clínicos aleatorizados multicéntricos con LITT como tratamiento primario para los gliomas están justificados.

Ultrasonidos de baja intensidad  (LIPU): (ExAblate, NaviFUS), (SonoCloud)

Una de las principales causas del fracaso de los tratamientos médicos actuales se debe en parte a la existencia de la barrera hematoencefálica (BBB), que limita la administración de fármacos a los tumores. La apertura del BBB con ultrasonido pulsado de baja intensidad (LIPU) ha surgido durante las últimas 2 décadas como una técnica prometedora para mejorar el suministro de drogas al cerebro. 

Esta técnica tiene muchas ventajas en comparación con otras estrategias:

1) invasividad no mínima o mínima; 

2) interrupción local y dirigida; 

3) posible focalización de lesiones superficiales y profundas; 

4) interrupción transitoria; 

5) posible entrega de moléculas grandes o células inmunes; y

6) seguridad comprobada en estudios preclínicos y clínicos.

 

En los modelos preclínicos, se ha observado un suministro mejorado de una amplia gama de agentes terapéuticos, desde fármacos de bajo peso molecular hasta anticuerpos y células inmunes, así como el control del tumor y una mayor supervivencia. Esta técnica ha entrado recientemente en ensayos clínicos con dispositivos extracraneales e intracraneales. La seguridad y la viabilidad de esta técnica también se ha demostrado en pacientes tratados mensualmente por glioblastoma recurrente que reciben quimioterapia con carboplatino.

Se está evaluando la viabilidad de la ablación transcraneal por EE. UU. De tumores ubicados en el centro en pacientes pediátricos realizados con el sistema Insightec ExAblate 4000 (estudio no. NCT03028246).

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Página actualizada el 2 de Noviembre de 2020

Málaga, España (Spain)

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