Inhibidores de IDH en el glioblastoma

Los inhibidores de la IDH selectivos pueden reducir los gliomas con un perfil de seguridad aceptable, según los datos del ensayo de fase I sobre tres candidatos a medicamentos. Los hallazgos, reportados en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) 2019 en Chicago, Illinois, en junio validan una estrategia terapéutica que anteriormente se había demostrado que sólo funcionaba contra las neoplasias malignas hematológicas.

Dos medicamentos están aprobados para leucemias mieloides agudas con IDH-mutante: el inhibidor de IDH1 ivosidenib (Tibsovo; Agios)y el inhibidor de IDH2 enasidenib (Idhifa; Celgene/Agios). Ambas formas inhiben la isocitrato deshidrogenasa, una enzima metabólica que normalmente cataliza un paso clave en el ciclo Krebs, pero cuando esta mutada produce el metabolito causante del cáncer: 2-hidroxiglutarato (2-HG).

Las mutaciones de IDH son particularmente comunes en oligodendrogliomas, astrocitomas y glioblastomas secundarios. Se cree que son activadores tempranos de la tumorgénesis, por lo que los investigadores comenzaron a estudiar los inhibidores de la IDH en los gliomas en paralelo con su desarrollo de la leucemia.

En ASCO, el Dr. Atsushi Natsume de la Universidad de Nagoya en Japón, explicó los resultados de un estudio de fase I de DS-1001b (Daiichi Sankyo), un inhibidor del IDH1 con alta permeabilidad a la barrera hematoencefálica (J Clin Oncol 37, 2019 [suppl; abstr2004]). Dos de los nueve pacientes evaluados con gliomas no mejoraron (mediante criterios RANO), el resto logró una enfermedad estable. En otra cohorte de 29 pacientes con gliomas más agresivos que captaban contraste, uno tuvo una respuesta completa, tres tuvieron respuestas parciales y 10 experimentaron una enfermedad estable.

El Dr. Mellinghoff, del Memorial Sloan Kettering Cancer en Nueva York, explicó datos tempranos detallados de un estudio separado basado en pacientes con gliomas de bajo grado que, durante un mes antes de la cirugía, recibieron ivosidenib o un inhibidor experimental tanto de IDH1 como de IDH2 llamado vorasidenib (Agios) que suprime 2-HG en mayor medida y cruza más fácilmente la barrera hemato encefálica (J Clin Oncol 37, 2019 [suppl; abstr 2003]). El Dr. Mellinghoff informó que sólo uno de los 27 pacientes a los que se administró ivosidenib o vorasidenib habían experimentado una enfermedad progresiva y habían interrumpido el tratamiento. El resto había estado tomando sus medicamentos durante 2 a 10 meses o más.

Los cambios de 2-HG también indican el potencial beneficio terapéutico. El Dr. Andronesi demostró que la disminución de 2 HG se relacionaba con un beneficio en pacientes sometidos a quimioterapia y radioterapia (Clin Cancer Res 2016;22:1632–41). Más recientemente, un grupo del Princess Margaret Cancer Centre en Toronto, Canadá, demostró que los niveles tisulares de diferentes formas de 2-HG pueden ayudar a predecir la supervivencia de los pacientes con tumores cerebrales con IDH mutante (Clin Cancer Res 2019;25:3366–73).

Ivosidenib, vorasidenib y DS-1001b causaron efectos secundarios, los más comunes son diarrea, trastornos electrolíticos, náuseas, y dolores de cabeza, aunque las toxicidades graves eran más frecuentes con el medicamento Daiichi. Agios ahora planea estudiar vorasidenib en estudios de fase III, con un ensayo listo para lanzar a finales de año. Novartis y Forma Therapeutics también tienen inhibidores de la IDH1 selectivos de los IDH mutantes en ensayos de glioma en etapas previas.

El Dr. Ranjit Bindra, co-director del Centro de Tumores Cerebrales de Yale en New Haven, CT, describe la inhibición de IDH como un "enfoque muy atractivo", pero agrega que "realmente hay una bifurcación en el camino sobre cómo abordar estos tumores mutantes de IDH". Bindra y otros han demostrado en estudios preclínicos que, aunque las mutaciones de IDH desencadenan el desarrollo del glioma, otros conductores oncogénicos toman el control a medida que la enfermedad avanza, momento en el que el bloqueo de la IDH tiene poco efecto (Sci Transl Med 2017;9:et al2463; Cancer Cell 2015;28:773–84; Mol Cancer Res 2016;14:976–83). Ya hay tres laboratorios que muestran que los gliomas IDH mutantes no responden a los inhibidores de la IDH, dice Bindra.

Además, los gliomas que albergan defectos de IDH generalmente tienen mejores pronósticos que los gliomas que no lo hacen y cuando se bloquea la enzima podría hacer que el cáncer sea realmente "más enojado biológicamente", señala El Dr. Nicholas Blondin, de Yale. "Mi preocupación es que inhibes la IDH y cambias aún más el metabolismo en esas células", dice. Por lo tanto, Bindra propone el uso de inhibidores de la PARP para tratar a los IDH. Como ha demostrado su equipo, el oncometabolito de 2 HG producido por las enzimas mutantes IDH altera las vías de reparación del ADN e induce una "BRCAness" que hace que las células del glioma sean sensibles al bloqueo PARP (Sci Transl Med 2017;9:et al. 2463). Con la inhibición de PARP, explica Bindra, el objetivo es permitir la producción de 2-HG y explotar las consecuencias para la ganancia terapéutica y no apagar la producción de oncometabolitos como lo hace el bloqueo de IDH. Las dos estrategias no podrían ser más diferentes y controvertidas, y como señala Bindra, "rara vez tienes ensayos en marcha donde están probando exactamente lo contrario".

Bibliografía

MRS for D-2HG Detection in IDH-Mutant Glioma OC Andronesi, TT Batchelor, DP Cahill - Glioma Imaging, 2020 – Springer

Vorasidenib (AG-881): A First-in-Class, Brain-Penetrant Dual Inhibitor of Mutant IDH1 and 2 for Treatment of Glioma Z Konteatis, E Artin, B Nicolay, K Straley… - ACS Medicinal …, 2020 - ACS Publications

Molecular profiling-based decision for targeted therapies in IDH wild-type glioblastoma T Kessler, A Berberich, B Casalini… - Neuro-Oncology …, 2020 - academic.oup.com

IDH Inhibitors Target Common Glioma Mutation E Dolgin - 2019 – AACR

A phase I study of vistusertib (dual mTORC1/2 inhibitor) in patients with previously treated glioblastoma multiforme: a CCTG study S Lapointe, W Mason, M MacNeil, C Harlos… - Investigational new …, 2019 - Springer

Página revisada el 27 de Julio del 2020

Málaga, España (Spain)

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