Inhibidores p53 en el glioblastoma

El gen TP53 se encuentra en el cromosoma humano 17p13.1. Codifica la proteína p53 que consta de 393 aminoácidos. Desempeña un papel central en el mantenimiento de la homeostasis celular y con frecuencia se desregula en el cáncer. La proteína se coloca en el centro de una red reguladora que controla la proliferación celular, la supervivencia, la integridad del genoma y otras funciones. Funcionando como un regulador transcripcional, p53 integra señales de estrés y promueve la detención del ciclo celular, la senescencia y la apoptosis para evitar la propagación de las células dañadas. P53 se llama así el "Guardián del Genoma". 

 

Los recientes avances en investigación sobre p53 han revelado funciones adicionales más allá de la regulación de la transcripción génica y la protección de la integridad del genoma. Entre otras, la evidencia ha demostrado que p53 es un regulador importante del metabolismo celular, la potencia, la autofagia, la invasión, la metástasis, el microambiente y la inmunidad.

La vía p53/ARF/MDM2 es una vía desregulada básica en la patogénesis del glioblastoma, siendo aberrante en el 84% de los pacientes.

Las mutaciones TP53 en el glioblastoma son principalmente mutaciones puntuales y variantes oncogénicas de hiperactivación. MDM2 y MDM4, inactivan a p53, lo que conduce a la pérdida de supresión tumoral. Por lo tanto, apuntar a diferentes moléculas para reactivar o restaurar la función p53 podría representar una precisión prometedora de terapia para el glioblastoma.

Debido a que las mutaciones p53 dan lugar a la sobreexpresión de p53 mutante (mut-p53), los fármacos eficaces deben cambiar la conformación de la proteína mut-p53 para reactivar el tipo salvaje p53 (wt-p53). PRIMA-1 (2, 2-bis(hidroximetil)-3-quinuclidina), es un compuesto de peso molecular pequeño, puede restaurar la conformación de mut-p53 alterando a las proteínas mutantes para restaurar la conformación de proteínas p53 mutantes. Ksenya y col. encontraron que PRIMA-1 inhibió significativamente el crecimiento de glioblastoma normalizando a mut-p53. Además, descubrieron que los regímenes de dosificación intermitente de PRIMA-1 son más eficaces que dosificación crónica tradicional en la restauración de p53. PRIMA-1MET, que es una forma metilada de PRIMA-1, es más activa que PRIMA-1. PRIMA-1MET inhibe significativamente el crecimiento tumoral de las células del glioblastoma. Desafortunadamente, todavía no se han realizado ensayos clínicos en PRIMA-1 y PRIMA-1MET para el tratamiento.

Otros agentes, como el CP-31398 y el compuesto dietético PEITC, se han examinado en la investigación preclínica.

La amplificación de MDM2 se produce en el 14% de los pacientes con GBM. MDM2 es una ligasa de ubiquitina E3. Al inducir la degradación de p53, MDM2 regula negativamente a p53. Por lo tanto, la inhibición de la interacción MDM2/p53 podría ser una estrategia de tratamiento eficaz en el glioblastoma. Varios inhibidores de MDM2, incluyendo RG7112, SAR405838, AMG232 y RG7388, suprimieron con éxito el crecimiento de GBM en estudios preclínicos. Sin embargo, estos resultados deben verificarse en pacientes.

Bibliografía

Towards the overcoming of anticancer drug resistance mediated by p53 mutations X Cao, J Hou, Q An, YG Assaraf, X Wang - Drug Resistance Updates, 2020 - Elsevier

The role of TP53 gain-of-function mutation in multifocal glioblastoma LR Olafson, M Gunawardena, S Nixdorf… - Journal of Neuro …, 2020 – Springer

The EGFR-TMEM167A-p53 Axis Defines the Aggressiveness of Gliomas B Segura-Collar, R Gargini, E Tovar-Ambel… - Cancers, 2020 - mdpi.com

The p53 pathway in glioblastoma Y Zhang, C Dube, M Gibert, N Cruickshanks, B Wang… - Cancers, 2018 - mdpi.com

 

TP53, ATRX alterations, and low tumor mutation load feature IDH-wildtype giant cell glioblastoma despite exceptional ultra-mutated tumors D Cantero, M Mollejo, JM Sepúlveda… - Neuro-Oncology …, 2020 - academic.oup.com

Página actualizada el 17 de Septiembre de 2020

Málaga, España (Spain)

  • Facebook
  • Instagram