Inhibidores RTK/RAS/PI3K en el glioblastoma

Se considera que la interrupción de la vía RTK/RAS/PI3K desempeña un papel importante en la tumorgénesis y la progresión del glioblastoma. Las RTK son proteínas que abarcan membranas con dominios de unión de ligandos extracelulares y dominios catalíticos intracelulares. Al enlazar a dominios extracelulares, los ligandos inducen la oligomerización RTK, que activa los dominios catalíticos intracelulares.

La activación RTK inicia una cascada de señalización que da como resultado respuestas celulares específicas. En la vía RTK/RAS/PI3K, la activación aberrante incluye amplificación/mutación frecuente de EGFR, mutación ERBB2, amplificación PDGFRA, amplificación MET, mutación PI3K, eliminación/mutación PTEN homocigota, amplificación AKT, mutación FOXO, eliminación homocigota NF1/mutación y mutación RAS.

Estas moléculas aberrantes podrían emerger como dianas terapéuticas para GBM. Se han identificado genes que codifican RTK, incluidos EGFR, PDGFRA, ERBB2 y MET, para desempeñar un papel importante en el desarrollo del glioblastoma.

Entre estos genes, EGFR es el RTK más frecuentemente aberrante. Debido a que los inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña (TKI) que apuntan al EGFR han tenido éxito en el tratamiento del cáncer de pulmón mutado por EGFR, el EGFR mutante es una diana terapéutica racional para el GBM.

Sin embargo, ni los estudios de primera generación ni los de segunda generación han producido resultados clínicos satisfactorios en el tratamiento. La mutación del EGFR en GBM ocurre en el dominio extracelular, mientras que la mutación del EGFR en el adenocarcinoma pulmonar ocurre en el dominio de la quinasa. La eliminación particular de los exones 2–7 del EGFR (EGFRvIII), hace que los tratamientos TKI sean ineficaces contra GBM. EGFRvIII altera el dominio extracelular del EGFR, haciendo que la proteína sea constitutivamente activa. La vacuna peptídica de EGFRvIII rindopepimut mostró eficacia terapéutica en modelos preclínicos y ensayos en etapas tempranas. Sin embargo, la adición de rindopepimut a la terapia estándar no mejoró la supervivencia en pacientes con GBM positivo para EGFRvIII en un estudio de fase 3.

Otra terapia dirigida a EGFRvIII es ABT-414, que es un conjugado de anticuerpos que consiste en un anticuerpo monoclonal dirigido por EGFR conjugado con monometil auristatina F, un agente antimicrotúbulano. En un estudio de esta terapia, la tasa de respuesta objetiva fue del 6,8%, la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) fue del 28,8%, y la tasa de supervivencia a 6 meses fue del 72,5%. Además, ABT-414 tenía un perfil de seguridad y farmacocinética aceptable en pacientes con glioblastoma. Otro estudio demostró que la respuesta objetiva, la SLP a 6 meses y las tasas de supervivencia a los 6 meses fueron de 14,3, 25,2 y 69,1%, respectivamente, para la combinación de ABT-414 y temozolomida (TMZ) en pacientes con GBM recurrente amplificado por EGFR. La eficacia clínica y los efectos adversos aceptables de esta combinación justifican una mayor investigación.

Además, varios agentes dirigidos a EGFR han sido evaluados como monoterapias o en combinación con otros agentes o radioterapia. Sin embargo, estos tratamientos no produjeron excelentes resultados clínicos para los pacientes con glioblastoma.

Por lo tanto, se necesitan más estudios para evaluar el valor de la inhibición del EGFR en el tratamiento de GBM amplificado por EGFR.

La amplificación de PDGFRA se encuentra en el 13% de los casos de GBM, y representa otra diana terapéutica para GBM. Dasatinib, un inhibidor oral de PDGFRA, es un inhibidor de la quinasa. Sin embargo, el ensayo RTOG 0627 no reveló una actividad significativa de dasatinib contra el GBM recurrente.

La amplificación del MET también representa una diana terapéutica para GBM. Sin embargo, la eficacia clínica del inhibidor oral de c-Met, crizotinib, contra el GBM fue sombría. Por lo tanto, se han utilizado combinaciones de inhibidores de RTK en pacientes con GBM. Se ha estudiado el uso de dasatinib más crizotinib en pacientes con glioma de alto grado recurrente o progresivo. Los resultados ilustraron que la combinación era mal tolerada, y su actividad fue mínima.

En la actualidad, se están estudiando preclínicamente nuevos inhibidores de la c-Met, como una combinación entre el inhibidor del linfoma quinasa anaplásico crizotinib y el de cianina heptametina IR-786.

Otra diana terapéutica potencial, se utilizó un antígeno específico de células T específicas del receptor modificado de HER2 para tratar a 17 pacientes con glioblastoma. Los resultados revelaron la seguridad y el beneficio clínico de este tratamiento para pacientes con glioblastoma progresivo. La eficacia clínica de este agente debe evaluarse aún más en grupos de pacientes más grandes.

En resumen, se necesitan nuevos inhibidores de la RTK para mejorar los resultados clínicos de los pacientes con GBM.

Debido a la eficacia clínica decepcionante de estos inhibidores de la RTK, es más atractivo interferir con vias de señalización posterior.

En GBM, la vía PI3K es muy activa. Buparlisib, un inhibidor pan-PI3K, se ha probado en pacientes con MGB recurrente. Los resultados indicaron que buparlisib logró una penetración cerebral significativa. Sin embargo, debido a su bloqueo incompleto de la vía PI3K, buparlisib tuvo una eficacia mínima en pacientes con GBM recurrente activado por PI3K.

Examinaron la combinación de bevacizumab con PKM120, otro inhibidor oral pan-clase I PI3K, en pacientes con GBM recidivante/refractario. Los resultados demostraron que la combinación tiene una eficacia similar a la de un solo agente bevacizumab.

Algunos pacientes jóvenes con GBM llevan la mutación oncogénica BRAFV600E. Se usó vemurafenib, un inhibidor de BRAF, junto con cobimetinib, un inhibidor de MEK, para tratar a dos pacientes con mutación BRAFV600E. El tratamiento combinado produjo respuestas clínicas muy buenas. Sin embargo, la duración del control de la enfermedad fue extremadamente corta. En la actualidad, se están investigando nuevos agentes, como el inhibidor dual PI3K/mTOR XL765, el inhibidor de Akt MK-2206 y el inhibidor dual PI3K/mTOR PI-103.

Bibliografía

Glioblastoma precision therapy: From the bench to the clinic Y Zhou, W Wu, H Bi, D Yang, C Zhang - Cancer Letters, 2020 – Elsevier

Metabolic reprogramming in the pathogenesis of glioma: Update K Masui, H Onizuka, WK CaveneePS Mischel… - …, 2019 - Wiley Online Library

Targeting cellular pathways in glioblastoma multiforme JRD Pearson, T Regad - Signal transduction and targeted therapy, 2017 - nature.com

Signal transduction pathways and resistance to targeted therapies in glioma A Tomiyama, K Ichimura - Seminars in cancer biology, 2019 – Elsevier

Circadian regulator CLOCK recruits immune suppressive microglia into the GBM tumor microenvironment P Chen, WH Hsu, A Chang, Z Tan, Z Lan, A Zhou… - Cancer Discovery, 2020 – AACR

Prospects of biological and synthetic pharmacotherapies for glioblastoma DB Altshuler, P Kadiyala, FJ Nuñez… - Expert Opinion on …, 2020 - Taylor & Francis

Página revisada el 27 de Julio del 2020

Málaga, España (Spain)

  • Facebook
  • Instagram