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Inhibidores STAT3

10/Febrero/2020

Las estrategias terapéuticas para bloquear la actividad de STAT3 se basan en la proteína STAT3 o en sus vias de regulación. Debido a las dificultades en el diseño de inhibidores específicos de determinadas quinasas, problemas con las especificidades de los fármacos y los efectos secundarios, los esfuerzos recientes del investigador se centraron en el desarrollo de inhibidores directos de STAT3.

 

Recientemente se han aplicado con éxito varios inhibidores directos de STAT3 en el glioblastoma. Dos moléculas pequeñas, denominadas LLL3 y LLL12, inhiben la fosforilación STAT3 y los genes diana STAT3 que se traducen en una reducción de la viabilidad celular y la inducción de la apoptosis. LLL12 es un inhibidor más potente de la viabilidad celular que el inhibidor de JAK2 WP1066. Además, ambos inhibidores demostraron una actividad muy potente in vivo. Los ratones con tumores de glioblastoma U87 tratados con LLL3 o LLL12 presentaban tumores intracraneales más pequeños y los ratones tratados con LLL3 mostraron una supervivencia prolongada.

En la actualidad, los aptámeros de péptidos representan uno de los enfoques más eficaces para interrumpir la función STAT3 in vitro. Sin embargo, si los aptámeros de péptidos se consideran para el uso in vivo, deben optimizarse la estabilidad y permeabilidad de la proteína de fusión.

La inhibición de la vía de señalización JAK/STAT3 impide el potencial migratorio e invasivo de las células del glioblastoma humano. El tratamiento con AG490 redujo el potencial migratorio e invasivo de cinco líneas celulares de glioblastoma diferentes que fue paralela a una disminución en la transcripción de MMP-2 y MMP-9, y su menor actividad proteolítica. WP1066 fue diseñado modificando la estructura de AG490 e inhibió la activación de STAT3 bloqueando JAK2. Mostró citotoxicidad selectiva hacia el glioma maligno cultivado e inhibió significativamente el crecimiento de tumores subcutáneos.

La medicina herbaria tradicional cucrubitacina I (JSI-124) es un inhibidor selectivo de la señalización JAK quinasa y STAT3. JSI-124 indujo detención G2/M y apoptosis de líneas celulares GBM a través de la regulación descendente de la expresión de Cyclin B1 y Cdc2. La combinación de JSI-124 y dasatinib (inhibidor de la quinasa de la familia Src) disminuyó sinérgicamente la proliferación celular y la viabilidad, y tuvo un efecto significativo en la migración celular superior a las observadas con cualquiera de los fármacos solos.

Se demostró que la curcumina suprime el glioma maligno crecimiento in vitro con inducción de detención de G2/M y atenuación de comportamientos migratorios e invasivos. In vivo, la curcumina redujo el crecimiento de gliomas intracraneales y la proliferación de células tumorales, pero fracasó para aumentar la supervivencia de los ratones portadores de glioma.

Los inhibidores de multiquinasas como sorafenib, sunitib o vandetanib que ya están en ensayos clínicos se demostró que median los efectos antitumorales reduciendo la actividad de STAT3. La patogénesis de glioma implica anomalías en muchas vías celulares, por lo tanto, las terapias dirigidas molecularmente con inhibidores de la multiquinasa pueden proporcionar beneficios en el tratamiento de los glioblastomas.

Los intentos de sensibilizar a las células GBM a la radiación se han centrado en el uso de inhibidores de de quinasas que se sabe que están mutadas o amplificadas en gliomas. En particular, se ha demostrado que la inhibición de EGFR sensibiliza las células GBM a la radiación.

 

La inhibición simultánea de STAT3 y ErbB2 combinados con radioterapia condujo a la reducción más significativa del crecimiento tumoral.

 

La inhibición de STAT3 con JSI-124 sensibilizó al tumor al tratamiento con temozolomida, el agente más utilizado en el tratamiento de GBM.

Los inhibidores de STAT3 inducen efectos antitumorales en células cultivadas y modelos animales no han sido sometidos a pruebas de eficacia, farmacológicas ni de toxicidad.

Bibliografía

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Novel activators and small-molecule inhibitors of STAT3 in cancer L Yang, S Lin, L Xu, J Lin, C Zhao, X Huang - Cytokine & growth factor …, 2019 - Elsevier