Inmunoterapia en el glioblastoma

El glioblastoma es el cáncer primario más común del sistema nervioso central, y alrededor del 50% de los pacientes presentan la forma más agresiva de la enfermedad, el glioblastoma. 

Las terapias convencionales, que incluyen cirugía, radioterapia y farmacoterapia (generalmente quimioterapia con temozolomida), no han resultado en mejoras importantes en los resultados de supervivencia de pacientes con glioblastoma. 

El microambiente inmune del glioblastoma es reconocido como altamente inmunosupresor, lo que representa un obstáculo importante para inducir la destrucción de las células cancerosas mediada por el sistema inmune. Hay información variable sobre la presencia y actividad de los tipos de células inmunosupresoras o inmunoestimuladoras en los tumores de glioblastoma, incluidos los macrófagos asociados a tumores, las células dendríticas infiltrantes de tumores y las células T reguladoras. Estos tipos de células son heterogéneas a nivel de ontogenia, distribución espacial y funcionalidad dentro del compartimento inmune del tumor, que influyen sobre la interacción celular y molecular compleja que determina el estado refractario inmune en el glioblastoma.

Las razones de esta falta de progreso incluyen el crecimiento tumoral invasivo en un órgano vital, lo que limita la utilidad de la terapia local, así como la protección de las células tumorales por la barrera hematoencefálica, su resistencia intrínseca a la inducción de la muerte celular y la falta de dependencia de vías oncogénicas únicas y dirigibles, todas las cuales imponen desafíos para la terapia sistémica. 

Además, el entorno inmune del sistema nervioso central es único en el organismo humano. Actualmente se está investigando activamente una variedad de inmunoterapias diferentes en pacientes con esta enfermedad, impulsadas por los avances en inmuno-oncología para otros tipos de tumores. 

Las células T han sido durante mucho tiempo el centro de atención en la inmunología del glioblastoma debido a su papel en la eliminación directa de células cancerosas. Estudios que muestran un pronóstico favorable asociado con una mayor infiltración de células T CD8 citotóxicas, así como la infiltración simultánea de células T CD8 y CD42 han corroborado aún más el papel fundamental que desempeñan las células T en la mediación del control o aclaramiento del tumor. Estos hallazgos, junto con el uso exitoso de anticuerpos monoclonales terapéuticos dirigidos contra la vía PD-1-PD-L1 para revitalizar las células T facilitadoras en tumores sensibles al bloqueo de punto de control como han demostrado la importancia de estudiar su activación. Tales esfuerzos en el uso de bloqueo de punto de control para desatar las roturas en las células T no han dado el mismo nivel de éxito en los gliomas, lo que justifica la identificación de factores clave en el microambiente tumoral que podrían afectar los efectos de la inmunoterapia.

En un ensayo de fase II, de Groot y su equipo, estudiaron el microambiente inmune en el GBM después del tratamiento con pembrolizumab para estudiar los cambios inducidos por la terapia anti-PD-1 en la función del efector inmune. El estudio muestra una escasez de células T, así como un predominio de los macrófagos inmunosupresores CD68+ en el tumor que no varió con el tratamiento, lo que sugiere que la presencia de estos macrófagos inmunosupresores contribuye al fracaso de la terapia anti-PD-1. Los macrófagos CD68+ en el tumor expresan abundantes marcadores inmunosupresores y comprenden la mayoría de las células inmunitarias, constituyendo hasta el 70% de los infiltrados. Se demostró la presencia de estos macrófagos CD68+ en estos tumores, así como en las paredes de sus vasos sanguíneos, lo que podría contribuir a la supresión del reclutamiento de células T, la función del efecto o el secuestro de la terapia anti-PD-1 de la activación de los linfocitos T. Se evidenció un modesto aumento en el granzima B produciendo células T en el análisis inmunohistoquímico de la muestra tratada con pembrolizumab en comparación con GBM no tratada, no hubo un aumento significativo en la infiltración de células T. Sin embargo, hay variabilidad en la infiltración de células T observada por otros grupos de investigación después de la terapia anti-PD-1 en el GBM recurrente.

 

Scalper et al. y Claughesy et al. han demostrado un aumento relativo en la infiltración de células T y la regulación ascendente de las transcripciones de quimiokinas y genes relacionados con IFN-y en células T con terapia anti-PD-1. Es probable que esa variabilidad ponga de relieve la heterogeneidad del GBM.

En el campo de la inmunología tumoral, la modulación de la interacción de las células mieloides T está siendo cada vez más reconocida como una vía importante de regulación. Ejemplos notables de terapias dirigidas a las células mieloides con el fin de afectar la actividad de las células T incluyen la inyección intratumoral de GM-CSF para mejorar el número de células presentadoras de antígeno DC, para reforzar la presentación del antígeno, bloquear la actividad de la proliferación de células tumorales mediante la citoquina TGF-b, así como la enzima arginasa-1 producida por los macrófagos asociados a tumores en modelos preclínicos, así como en ensayos realizados en humanos. Tales investigaciones serían especialmente útiles en los glioblastomas porque reclutan predominantemente macrófagos y los polarizan para alcanzar el fenotipo que promueve el tumor. Mientras que los estudios que evalúan la inhibición de CSF1-R dirigidos a los macrófagos reclutados han demostrado eficacia frente a los modelos murinos de glioma, los ensayos clínicos con inhibidores de CSF1-R han demostrado escasos beneficios ya que requieren caracterizar mejor la diversidad y funcionalidad de la población mieloide en el glioma. La identificación reciente marcadores supresores en los macrófagos CD68+ incluyendo VISTA y B7-H3, PD-L1, así como PD-1, es un avance importante.

 

Recientemente, en estudios preclínico se ha demostrado que el bloqueo o ablación de la señalización PD-1 en las células mieloides puede promover la diferenciación de los monocitos y traducirse en una mejor activación de las células T y la inhibición tumoral, aunque otros trabajos no lo han confirmado y es controvertido. Aunque la PD-1 se expresa en muchos subgrupos de macrófagos la presencia de otros marcadores supresores en los macrófagos podría indicar por qué el bloqueo de PD-1 por sí solo podría no ser suficiente para destruir las células mieloides en el glioblastoma. La presencia de puntos de control alternativos en los macrófagos CD68+ podría compensar el bloqueo PD-1-PD-L1 y el predominio de células mieloides inmunosupresoras en el tumor durante la ventana terapéutica con la administración de anti-PD-1 podría enmascarar cualquier cambio mediado por la terapia con anti-PD-1.

 

Por lo tanto, será beneficioso combinar terapias que se dirigen a moléculas inhibitorias como VISTA y B7-H3 en macrófagos CD68+ para mejorar la activación de células T en el contexto del bloqueo PD-1-PD-L1.

 

Al estudiar los cambios en la población inmune durante la ventana terapéutica en pacientes con GBM tratados con pembrolizumab, se evidenció una escasez de células T y la presencia de macrófagos CD68+ inmunosupresores en el tumor que no se alteró con el tratamiento anti-PD-1. Con una mejor comprensión de los macrófagos CD68+ intratumorales, se mejorará la forma de superar la inmunosupresión mediada por las células mieloides T en el glioblastoma.

Resumen de la evidencia actual

 

  • El estándar actual de atención para pacientes con glioblastoma incluye cirugía, quimioterapia con temozolomida, radioterapia y corticosteroides, todos los cuales tienen efectos inmunosupresores.

  • La evidencia de los efectos inmunoestimuladores de estos tratamientos en la clínica, como la inducción de la muerte celular inmunogénica y el agotamiento de las células T reguladoras por la temozolomida, sigue siendo limitada.

  • La vacunación se ha considerado uno de los enfoques más prometedores para mejorar los resultados de los pacientes con glioblastoma, aunque los resultados negativos de varios ensayos de fase II y fase III desafían el concepto actual de vacunación como inmunoterapia de modalidad única.

  • Los virus oncolíticos pueden ejercer respuestas proinflamatorias que podrían explotarse en futuros estudios de inmunoterapia de modalidad combinada, mientras que el futuro de la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) para el glioblastoma depende de la identificación de antígenos tumorales expresados ​​de manera estable y suficientemente específicos del tumor. Se sigue estando en una fase temprana de su desarrollo.

  • Los inhibidores del punto de control inmunitario tienen una actividad terapéutica prometedora en los modelos de glioblastoma preclínico, mientras que los resultados que surgen de los ensayos clínicos en pacientes con glioblastoma recurrente son decepcionantes; Se están realizando estudios más amplios en el entorno del tratamiento de primera línea. Los anticuerpos de bloqueo del punto de control inmunitario, particularmente aquellos dirigidos a la vía del ligando PD-1, han mejorado el pronóstico en una variedad de cánceres. Sin embargo, su uso en combinación con quimiorradiación o como monoterapia ha resultado infructuoso en el tratamiento de GBM.

  • Las estrategias futuras basadas en el sistema inmunitario se centran en combinaciones de diferentes inhibidores del punto de control inmunitario con diversas modalidades de tratamiento que revierten la inmunosupresión local en el microambiente, convirtiendo un tumor "frío" en un tumor "caliente".

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Página revisada el 19 de Mayo del 2020

Málaga, España (Spain)

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