Meduloblastoma

El meduloblastoma y otros tumores cerebrales embrionarios, como los tumores teratoides/rabdomioides atípicos (AT/RT) representan los tumores malignos más frecuentes del sistema nervioso central (SNC) en niños menores de 4 años y el segundo en niños y adolescentes de hasta 19 años.

 

Estas neoplasias malignas comparten características comunes, como la morfología celular no diferenciada y la capacidad de difundirse en todo el SNC, lo que hace que esas neoplasias sean altamente agresivas y particularmente difíciles de curar.

 

La gran mayoría de los tumores cerebrales embrionarios son meduloblastomas; representan alrededor del 10% de todos los tumores cerebrales pediátricos y son el tumor de la fosa posterior infantil maligno más común.

 

Predominantemente en niños con una media de edad de 6 años y más frecuentes en varones, son frecuentes en todo el espectro de edad, pero raros en los adultos. En los Estados Unidos, la incidencia en niños de hasta 9 años es de 6 por millón en comparación con 0,6 por millón de adultos.

 

La etiología meduloblastoma es en gran parte desconocida, y aunque se han estudiado factores de riesgo potenciales como los factores epidemiológicos, ambientales e infecciosos, todavía no hay ninguna evidencia clara. La predisposición genética se reporta en hasta el 13% de los pacientes con meduloblastoma. Varios síndromes de predisposición al cáncer, como el síndrome de Gorlin, el síndrome de Turcot y el síndrome de Li-Fraumeni, se asocian con un mayor riesgo de meduloblastoma, y fue el estudio de estas enfermedades lo que primero sugirió la base molecular de la patogénesis del meduloblastoma (MB).

Tipos

La clasificación actualizada de la OMS del 2016 de tumores del SNC ha combinado recientemente un diagnóstico integrado, incluyendo histología y genética. Todos los meduloblastomas se clasifican como grado IV de la OMS, que es el grado de tumor maligno más alto. Las variantes histológicas de larga duración, que son el clásico, el nodular desmoplásico (D/N) y los meduloblastomas anaplásticos/de células grandes (LCA), así como los meduloblastomas con una extensa nodularidad (MBEN), siguen siendo parte de la clasificación actual.

La principal variante histológica más frecuente es el meduloblastoma clásico caracterizado por láminas de células pequeñas con una alta relación nuclear citoplasmática, seguida del D/N y LCA, con frecuencias variables según los grupos de edad.

Se ha aceptado consensuadamente que el meduloblastoma tiene cuatro entidades: Wnt/Wingless (WNT), Sonic Hedgehog (SHH), grupo 3 y grupo 4.

Cada subgrupo se caracteriza por alteraciones genéticas específicas, variantes histológicas, demografía del paciente y resultados clínicos.

Tipo WNT

El WNT representa el subgrupo más raro con el 11% de todos los meduloblastomas. Los WNT generalmente ocurren en niños mayores y adolescentes con una incidencia pico de alrededor de 10 años de edad y una proporción de sexo equilibrada (1:1). Se cree que los tumores WNT surgen de las células del tronco cerebral dorsal y raramente son metastásicos en el diagnóstico. La mayoría de los tumores WNT tienen una deleción de una copia del cromosoma 6 (monosomía 6).

Meduloblastoma SHH

Los meduloblastomas SHH constituyen el 33% de todos los meduloblastomas. Tienen una incidencia bimodal, que ocurre principalmente en lactantes menores de 3 años y adolescentes y adultos jóvenes mayores de 16 años de edad; no muestran diferencias de género. Los meduloblastomas SHH con frecuencia surgen lateralmente, dentro de los hemisferios cerebelosos, y las metástasis están presentes en el diagnóstico en aproximadamente el 25% de los casos. Histológicamente, las variantes D/N y MBEN se describen casi exclusivamente en este subgrupo. Sin embargo, los tumores SHH también pueden presentarse con variantes histológicas clásicas o de LCA. Las mutaciones PTCH1, SMO y SUFU, conducen a la "patogénesis SHH".

Grupo 3 meduloblastoma

Los meduloblastomas del grupo 3 representan el 25% de todos los meduloblastomas y se diagnostican típicamente en lactantes y niños (la incidencia máxima es de entre 3 y 5 años) con una preponderancia masculina (2:1). Las variantes histológicas clásicas y de LCA solo se informan en este subgrupo, que también presenta la mayor prevalencia de metástasis en el diagnóstico (hasta un 45%). El tumor suele surgir en la línea media del cerebelo. Estos tumores presentan múltiple copias y alteraciones estructurales cromosómicas, por ejemplo, la ganancia del isocromosoma 17q (i17q), que se correlaciona con el peor resultado.

Grupo 4 meduloblastoma

El subgrupo más común de meduloblastoma es el grupo 4, que representa el 35% de todo el meduloblastoma. Se desarrollan en todos los grupos de edad con una incidencia máxima de alrededor de 9 años de edad y son tres veces más frecuentes en varones. La variante histológica más común es el meduloblastoma clásico. Los meduloblastomas del grupo 4 generalmente surgen en la línea media del cerebelo, y la enfermedad metastásica en el diagnóstico se observa en el 35 – 40% de los pacientes. Aunque los tumores del grupo 4 conforman hasta un tercio de todos los meduloblastomas, la biología de este subgrupo no se comprende bien; estudios de expresión génica sugieren un papel para las vías neuronales y glutaminérgicas. La mutación más común es la KDM6A, un gen localizado en el cromosoma X y que codifica una histona demetilasa (H3K27).

 

 

Síntomas

Los niños y adolescentes con meduloblastoma a menudo presentan síntomas de hidrocefálica obstructiva no comunicante debido a la ubicación del tumor cerebeloso cerca del cuarto ventrículo cerebral y la obstrucción del flujo del LCR causando un aumento en presión intracraneal (ICP).

 

En los lactantes, las suturas craneales abiertas protegen contra la creciente presión intracraneal y, hasta cierto punto, proporcionan un espacio intracraneal compatible. Por lo tanto, los bebés típicamente se presentan con hidrocefalia causando macrocefalia asintomática progresiva y abultamiento de fontanelas y síntomas no específicos tales como letargo, irritabilidad, dificultades de alimentación, y retraso en el desarrollo. El cierre gradual de las suturas craneales en niños y adolescentes conduce a una tolerancia reducida al aumento de ICP y por lo general puede causar dolores de cabeza (especialmente en la madrugada al despertar) acompañado de vómitos y letargia. En casos graves, puede ocurrir la tríada de Cushing consistente en aumento de la presión arterial, bradicardia y respiración irregular y requerir una acción diagnóstica y terapéutica emergente.

 

El papiledema puede presentarse en pacientes con meduloblastoma con hidrocefalia, pero a menudo es un signo tardío. Debido a la localización de los meduloblastomas en la fosa posterior, los síntomas cerebelosos, como la dismetría, la disartria y la ataxia, son hallazgos comunes en la presentación.

 

Las masas cerebelosas de la línea media se asocian a menudo con la ataxia corporal, mientras que los pacientes con tumores laterales ubicados en los hemisferios cerebelosos con más frecuencia presentan ataxia de las extremidades mostrando hallazgos anormales en la prueba dedo-nariz-dedo y pruebas de talón a espinilla. La diplopía se puede observar debido a la parálisis del sexto nervio craneal, que puede presentarse como resultado de una afectación directa del nervio craneal o como consecuencia del daño a los nervios debido al aumento de ICP.

 

En el raro caso de sangrado tumoral, los pacientes generalmente muestran un inicio agudo de los síntomas. Las hemorragias cerebelosas en la población pediátrica son escasas y siempre deben elevar la sospecha de una neoplasia subyacente.

 

El diagnóstico diferencial para el meduloblastoma en niños incluye otros tumores de la fosa posterior pediátrica como el astrocitoma pilocítico, el ependimoma y los tumores teratoides/rabdomioides atípicos. La evaluación con imágenes y la toma de tejido durante la resección tumoral para la histopatología y los análisis moleculares son cruciales para un diagnóstico definitivo. El tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico es, en promedio, 4 semanas. En general, la progresión rápida de la enfermedad en los pacientes se correlaciona con un tiempo más corto para el diagnóstico y un resultado peor. Curiosamente, el intervalo prediagnóstico de pacientes con tumores del grupo 4 y WNT es distintivamente más largo comparado con otros subgrupos de meduloblastoma.

 

 

 

Radiología

Los meduloblastomas muestran características neuroradiológicas específicas en las imágenes por TAC y RMN. La TC generalmente representa la modalidad de diagnóstico por imágenes inicial para diagnosticar a los pacientes con meduloblastoma. En las tomografías computarizadas sin contraste, los meduloblastomas presentan tumores de fosa posterior hiperdensos rodeados por un edema peritumoral, que realzan de manera homogénea tras la administración de contraste.

 

La mayoría de los meduloblastomas surgen del del vermis con estrecho contacto con el cuarto ventrículo cerebral, causando a menudo una hidrocefálica obstructiva y de alta presión con agrandamiento de los ventrículos cerebrales (hasta en un 95% de los casos).

 

La RMN es la modalidad de elección para la estadificación (neuroeje entero requerido), la planificación quirúrgica y el examen de seguimiento. El protocolo estándar de RMN para niños con un tumor de fosa posterior no diagnosticado consiste en T1-y T2-ponderado, postcontraste ponderado por T1, FLAIR (recuperación de inversión de fluido atenuado) y secuencias de difusión.

Los meduloblastomas aparecen en imágenes ponderadas en T1 como masas iso o hipointensas con márgenes claramente definidos. En las secuencias con ponderación T2 y FLAIR, los meduloblastomas suelen presentar hiperintensidad a la materia gris. El realce heterogéneo es generalmente detectable después de la administración del contraste en las imágenes ponderadas T1. Las imágenes ponderadas por difusión muestran una difusión restringida.

 

Tratamiento

El estándar actual de atención para los pacientes de meduloblastoma pediátrico es un tratamiento multimodal que consiste en una resección tumoral máxima segura, quimioterapia adyuvante y para niños mayores de 3 años de edad, radioterapia a todo el eje craneoespinal.

 

Cirugía

La cirugía es un aspecto clave del tratamiento eficaz para los pacientes con meduloblastoma. Los principales objetivos de la terapia quirúrgica son la resección tumoral segura máxima, el tratamiento de la hidrocefálica, la descompresión del tallo cerebral y otras estructuras vecinas críticas, como los nervios craneales y la recogida de tejido para el diagnóstico.

La regla canadiense de predicción preoperatoria de hidrocefaca (CPPRH) — se ha desarrollado para identificar a los pacientes con alto riesgo de hidrocefárcia persistente. El CPPRH descrito por Cambrin y col. consta de los siguientes criterios: edad < 2 años, presencia de papilledema, grado de hidrocefalidad, presencia de metástasis cerebrales, y estimación preoperatoria de la patología tumoral.

 

Tratamiento adyuvante de la radioterapia

La supervivencia a largo plazo de los pacientes con meduloblastoma aumentó significativamente después de la introducción de irradiación cranoespinal descrita por Paterson y Farr en 1953. Sobre la base del conocimiento actual, se recomienda la radioterapia de adyuvante precoz, ya que la radiación retrasada está asociada con un peor resultado. El tratamiento de las células tumorales residuales en el sitio primario y la prevención de la diseminación leptomeníngea son los principales objetivos de la irradiación cranoespinal adyuvante. Se evita el tratamiento de irradiación en niños menores de 3 años de edad.

 

Quimioterapia adyuvante

La quimioterapia adyuvante ha demostrado mejorar la supervivencia, por lo tanto, es parte de los protocolos de tratamiento estándar actuales de todos los pacientes con meduloblastoma. Varios ensayos han demostrado que los niños con enfermedad de riesgo medio se benefician de una terapia adyuvante multimodal consistente en radiación cranoespinal descrita anteriormente y quimioterapia postradioterapia, incluyendo combinaciones de cisplatino, vincristina, ciclofosfamida y/o lomustina. La eficacia de la quimioterapia combinada permitió reducir la dosis total de radiación de 36 a 23,4 GY, manteniendo una supervivencia global de los niños con una enfermedad de riesgo medio superior al 85%.

 

Terapia molecular

Basándose en las diferencias epidemiológicas, genéticas y transcripcionales y en la identificación de vías de señalización clave, se describieron cuatro subgrupos de meduloblastoma molecular en 2010. Los tipos WNT y SHH se han estudiado extensamente utilizando análisis moleculares de muestras de tumores primarios y modelos animales específicos con el fin de identificar nuevos objetivos moleculares y agentes para terapias selectivas. El inhibidor vismodegib mostró resultados prometedores en el tratamiento de pacientes con meduloblastoma SHH, y su efecto se está investigando en la actualidad en el ensayo clínico (NCT01878617).

 

 

 

 

Pronóstico y calidad de vida

La supervivencia global de 5 años para los pacientes con meduloblastoma ha alcanzado el 60 – 80% utilizando una combinación de resección máxima segura, radiación craneoespinal (en niños mayores de 3 año) y quimioterapia. El resultado se correlaciona en gran medida con la afiliación a subgrupos tumoral y es significativamente diferente en los subgrupos de meduloblastoma.

 

Los pacientes menores de 16 años que presentan tumores WNT tienen un excelente pronóstico, más del 90% de supervivencia libre de eventos a los 5 años con el estándar de tratamiento actual. Los resultados del tipo SHH pueden estar altamente correlacionados con la edad del paciente y/o el estado TP53.

 

Los bebés generalmente tienen un buen pronóstico, y los niños con mutación TP53 tienen un pronóstico sombrío en comparación con los tumores.

 

Los pacientes del grupo 3 presentan un resultado globalmente deficiente utilizando las modalidades de tratamiento actuales.

 

La amplificación de MYC y la mutación i17q son factores que deben tenerse en cuenta porque confieren un pronóstico menos favorable para los pacientes del grupo 3.

 

Los pacientes con tumor del grupo 4 tienen un pronóstico intermedio, y la pérdida del cromosoma 11 es un biomarcador favorable.

Bibliografía recomendada

Pediatric Patients With SHH Medulloblastoma Fail Differently as Compared With Adults: Possible Implications for Treatment Modifications.

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Radiotherapy advances in paediatric medulloblastoma treatment

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Paediatric Neuro-Oncology: Medulloblastoma

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Medulloblastoma: optimizing care with a multidisciplinary approach

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Radiation for ETMR: Literature review and case series of patients treated with proton therapy

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Neuropathology of medulloblastomas and other CNS embryonal tumors: Precision diagnostics through the integration of genetic markers

T Pietsch - Der Pathologe, 2019 - europepmc.org

 

Molecular genetics of medulloblastoma in children: diagnostic, therapeutic and prognostic implications

ME Doussouki, A Gajjar, O Chamdine - Future Neurology, 2019 - Future Medicine

1/Sep/2019