Metástasis cerebral

Las metástasis cerebrales se desarrollan después de la diseminación de células de un cáncer a través de la sangre (siembra hematógena) a la microvasculatura cerebral. Las metástasis cerebrales se manifiestan clínicamente por el efecto de masa en el cerebro y de las consecuencias de su tratamiento. Pueden progresar a pesar de los tratamientos multimodales.

Las metástasis cerebrales a menudo pueden ser la causa inicial de los síntomas en pacientes con cáncer en fase avanzada previamente no diagnosticado. La mayoría de las metástasis cerebrales resultan de cáncer de pulmón, mama y colorrectal, melanoma y carcinoma de células renales, aunque las metástasis cerebrales de otros tipos de tumores (incluidos los cánceres hematológicos) también pueden darse. Tras el diagnóstico, las metástasis cerebrales se tratan comúnmente con terapias multimodales que pueden incluir una combinación de cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia y terapias dirigidas. Sin embargo, el pronóstico después del desarrollo de metástasis cerebrales de la mayoría de los tipos de cáncer sigue siendo deficiente, con un total de 2 años de supervivencia.

Epidemiología

Se estima que el 20% de los pacientes con cáncer desarrollará metástasis cerebral. Sin embargo, la verdadera incidencia es probablemente mayor ya que tales estimaciones a menudo se limitan a los pacientes que se consideran para el tratamiento. Además, muchos estudios informan sólo de la presencia o ausencia de metástasis cerebrales en el momento del diagnóstico inicial, pero no proporcionan más información en el curso de la enfermedad o en los sitios posteriores de afectación metastásica. En consecuencia, los estudios de autopsia han sugerido incidencias más elevadas (hasta un 40%) de metástasis intracraneales en pacientes con cáncer. Como en general, la supervivencia global continúa mejorando después del diagnóstico de cáncer inicial debido a los avances en los tratamientos, es probable que aumente la incidencia de metástasis cerebrales.

 

Aunque cualquier tipo de cáncer puede hacer metástasis al cerebro, los tres tumores primarios más comunes asociados con las metástasis cerebrales son los pulmones (20 – 56% de los pacientes), mama (5 – 20%) y melanoma (7 –16%).

 

El cáncer de pulmón es el más frecuente independientemente del sexo del paciente y es la metástasis cerebral más común que ocurre en los hombres. En las mujeres, el cáncer de mama es el más frecuente. El subtipo molecular del tumor primario puede influir aún más en el riesgo de desarrollar metástasis cerebrales. Por ejemplo, las mujeres con cánceres de mama con factor de crecimiento epidérmico humano 2 (ERBB2; también conocido como HER2) amplificación o triple negativo para receptor hormonal (es decir, receptor de estrógeno (ER)-negativo, receptor de progesterona (PR)-negativo y niveles de HER2 normales) tienen un riesgo mayor de desarrollar metástasis cerebrales que aquellas con ER-positivo y/o PR-positivo. De hecho, las metástasis cerebrales en estos subtipos representan casi una cuarta parte de todas las metástasis del cáncer de mama en pacientes recién diagnosticados.

 

Otro ejemplo del subtipo molecular que influye en los patrones metastásicos es la alta propensión del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) con la reordenación del gen ALK para hacer metástasis específicamente al cerebro.

El riesgo de desarrollar metástasis cerebrales también aumenta con un cáncer primario más avanzado. En otro estudio, la media de tiempo para los pacientes con cáncer de mama para desarrollar metástasis cerebrales fue de 44 meses, comparado con 11 meses para el cáncer de pulmón.

Además del sexo, el origen tumoral y el subtipo molecular, otros factores asociados con el desarrollo de metástasis cerebrales son la raza, la edad y la ubicación geográfica. En un estudio, los afroamericanos con cáncer de pulmón, melanoma y cáncer de mama demostraron una mayor incidencia de metástasis cerebrales que otros grupos con los mismos tipos de cáncer. Por el contrario, las proporciones de incidencia para las metástasis cerebrales del cáncer de riñón en afroamericanos fueron menores que en los pacientes blancos y fueron similares a los pacientes blancos con cáncer colorrectal. El riesgo de metástasis cerebrales también varía con la edad, aunque su efecto es igualmente influenciado por el tipo de tumor primario. Por ejemplo, en un estudio, el riesgo de metástasis cerebrales de cáncer de mama fue mayor en pacientes más jóvenes (20 – 39 años de edad), mientras que el riesgo de metástasis cerebrales de cáncer de pulmón fue mayor en la edad media (40 – 49 años de edad). En cambio, el melanoma, el cáncer renal y las metástasis cerebrales del cáncer colorrectal ocurrieron con mayor riesgo una década después (50 – 59 años de edad). Sin Embargo, en pacientes > 35 años de edad, los subtipos de cáncer de mama triple negativo o con HER2 se asociaron con un mayor riesgo de metástasis cerebral.

Los esfuerzos para pronosticar con precisión a los pacientes han incluido factores clave como la edad, el grado de control de la enfermedad primaria, la presencia de metástasis extracraneales o la enfermedad leptomeníngea, el estado de rendimiento de Karnofsky (KPS; en el que se da una puntuación de 0 – 100 por el cual un puntuación más alta significa que el paciente es más capaz de realizar actividades diarias) y el estado del tratamiento, incluyendo la historia de la resección quirúrgica, radioterapia y quimioterapia. Por ejemplo, en pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de pulmón de células no pequeñas, la presencia o ausencia de mutaciones en EGFR (codificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico) y translocaciones de ALK pueden influir en la supervivencia. El subtipo tumoral también puede afectar sustancialmente el pronóstico para pacientes con cáncer de mama que tienen metástasis cerebrales. Sin embargo, hasta la fecha, el valor clínico de estos factores pronósticos ha sido limitado, incluso con factores pronóstico favorables, el diagnóstico de metástasis cerebrales tiene una supervivencia baja, siendo del 8,1% a los 2 años y el 2,4% a los 5 años. La enfermedad neurológica es la causa de la muerte en hasta el 52% de los pacientes con metástasis cerebrales.

 

Metástasis leptomeníngeas

Las metástasis leptomeníngeas representan un subconjunto de metástasis cerebrales que crecen en el revestimiento del cerebro o de la columna vertebral y/o en el LCR. Los cánceres de pulmón y de mama y melanoma tienen la mayor incidencia de metástasis leptomeníngea, que pueden ocurrir con o sin metástasis del parénquima cerebral. El pronóstico de pacientes con afectación leptomeníngea es muy malo. Las vías de señalización COX2 y TGFβ (involucradas en la proliferación celular, la diferenciación y la mitogénesis) están implicadas en la formación de metástasis leptomeníngeas.

Síntomas

La presentación clínica de metástasis cerebrales es similar a la presentación de cualquier lesión intracraneal asociada a la compresión del cerebro y el efecto de masa. El dolor de cabeza, que puede ser leve, es una presentación síntoma en hasta el 50% de los pacientes y es más frecuente en pacientes con metástasis de la fosa posterior. El papiledema (hinchazón del disco óptico) se asocia con dolores de cabeza en el 15 – 25% de los pacientes. Hasta el 40% de los pacientes con metástasis cerebrales presentan déficits neurológicos focales, como debilidad o entumecimiento, y las convulsiones ocurren en el 15 – 20% de los pacientes. Otro 5 – 10% de los pacientes tienen un inicio agudo de los síntomas debido a una hemorragia intratumoral (comúnmente en tipos de tumores con mayor riesgo de hemorragia como melanoma y el cáncer renal).

 

El estado mental alterado también se experimenta con frecuencia en pacientes con metástasis múltiples y/o aumento de la presión intracraneal por el efecto de masa, edema vasogénico o alteraciones en el flujo de LCR. Sin embargo, los signos y síntomas de las metástasis cerebrales en la presentación a menudo pueden ser sutiles. Como regla general, las metástasis cerebrales se deben sospechar en cualquier paciente con cáncer sistémico conocido en el que se desarrollen hallazgos neurológicos.

 

Las técnicas avanzadas de neuroimagen se pueden utilizar para identificar lesiones cerebrales, pero no son lo suficientemente específicas para el diagnóstico definitivo y, como resultado, el análisis histopatológico del tejido recogido en la resección quirúrgica sigue siendo el estándar para el diagnóstico. Se debe mantener un índice elevado de sospecha de metástasis cerebrales en presencia de un cáncer primario activo o recientemente diagnosticado.

 

Neuroimagen

 La resonancia magnética cerebral con o sin contraste de gadolinio intravenoso es el método de elección para la evaluación de todas las metástasis cerebrales y, en particular, tiene una mejor sensibilidad sobre la TC con contraste mejorado para las lesiones en la fosa posterior donde se puede producir un artefacto óseo.

 

Tipos

El cáncer de pulmón representa la mayoría de los tumores cerebrales metastásicos. Aproximadamente el 25% de los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón desarrollarán lesiones metastásicas durante su curso de enfermedad, y esto conlleva un pronóstico deficiente con una media de supervivencia de menos de 12 meses. El cáncer de pulmón es particularmente susceptible a la radiación, especialmente al subtipo de células pequeñas. Inhibidores de la tirosina quinasa a menudo se utilizan concomitantemente con radioterapia y se ha demostrado que pueden aumentar la supervivencia total y libre de progresión. Los inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico como gefitinib y erlotinib se han estudiado extensamente en pacientes con pulmón refractario no de células pequeñas.

El cáncer de mama es la segunda neoplasia maligna primaria más común en el cáncer cerebral metastásico. Estos tumores también son radiosensibles. Sin embargo, hay una alta proporción de la propagación leptomeníngea, que puede conducir a la hidrocefalia obstructiva o comunicante. La colocación de reservorios Ommaya y/o derivaciones ventriculoperitoneales se puede utilizar en casos para mejorar el pronóstico.

El carcinoma de células renales puede presentarse con hemorragia debido a la proliferación altamente vascular del tumor. Es importante diferenciar esta lesión del hemangioblastoma, que tiene características y hallazgos de imagen similares. Esto puede ser especialmente difícil en pacientes con enfermedad de von Hippel Lindau, ya que estos tumores pueden presentarse en la fosa posterior. En el examen histológico, la inmunoreactividad para inhibina A indica hemangioblastoma y ayuda en gran medida en la diferenciación de estos tumores. Otra ayuda inmunohistoquímica es el antígeno de membrana epitelial, que es positivo en el carcinoma de células renales pero negativo en el hemangioblastoma.

El melanoma es uno de los tumores metastásicos cerebrales más agresivos y a menudo exhibe hemorragia e invasión cerebral. Lleva el peor pronóstico de todas las lesiones metastásicas. Es una de las formas más raras de cáncer de piel; sin embargo, representa más del 80% de las muertes por malignidad dermatológica general. El tratamiento es en gran medida paliativo, y la radioterapia tiene una eficacia variable en el control de enfermedades, especialmente en pacientes con metástasis multiorgánica.

Otras neoplasias primarias incluyen tiroides, carcinoma escamocelular, coriocarcinoma, cáncer colorrectal y varios sarcomas. Como se mencionó anteriormente, el factor más importante en el tratamiento de pacientes con tumores metastásicos cerebrales es el control de la enfermedad primaria.

Tratamiento

Con los recientes avances en las técnicas de radioterapia y quimioterapéuticas, el tratamiento de los tumores metastásicos cerebrales se ha vuelto más exhaustivo y cambiante. Estos avances también han permitido al neurocirujano considerar opciones de tratamiento quirúrgico más agresivas en estos pacientes que las previas debido a un mejor control de la enfermedad primaria.

Las opciones de tratamiento para los pacientes con tumores metastásicos cerebrales incluyen resección quirúrgica, quimioterapia y radiación. Generalmente se emplea una combinación de estas opciones. Sin embargo, sigue habiendo una heterogeneidad considerable en el manejo.

La radiocirugía estereotáxica ha sido un gran avance. El manejo quirúrgico de pacientes con múltiples metástasis cerebrales también es ampliamente debatido, ya que el mejor control del tumor primario ha causado muchos reajustes debido a la gran cantidad de terapias noveles usadas en los ensayos clínicos. La radiocirugía estereotáxica se ha convertido en un tratamiento emergente de primera línea para pacientes con una o múltiples metástasis que son pequeñas o en lugares no resecables, como el tronco cerebral o las estructuras profundas. El uso de radiación ionizada dirigida permite una entrega precisa en una sesión, en contraposición al enfoque global de la radioterapia holocraneal. La radiocirugía estereotáxica es especialmente útil en lesiones que son 1.5 e 2.5 cm, con un beneficio decreciente en las lesiones > 3 cm.

 

Los avances en las técnicas de RM también han acelerado el uso de la radiocirugía estereotáxica, ya que las lesiones pueden ser capturadas mucho antes de lo anteriormente posible. La radiocirugía estereotáxica también ha demostrado mejorar el control local cuando se combina con la resección quirúrgica.

 

La radioterapia holocraneal se usó tradicionalmente para el tratamiento de pacientes con metástasis intracraneales simples o múltiples. También se ha utilizado profilácticamente para pacientes con neoplasia maligna primaria con una supervivencia general mejorada. Sin embargo, debido a los amplios efectos secundarios neurocognitivos, este enfoque ha caído en desgracia en muchas instituciones. La radioterapia holocraneal se debe considerar en pacientes con numerosas lesiones intracraneales no susceptibles a la cirugía o radiocirugía estereotáxica y aquellos con lesiones múltiples que se consideran de alto riesgo quirúrgico.

 

La resección quirúrgica de los tumores metastásicos cerebrales ha sido históricamente el estándar del tratamiento en pacientes con una metástasis intracraneal única, superficial y no elocuente. Permite la eliminación completa de la lesión en la mayoría de los casos junto con el diagnóstico patológico definitivo. Sin embargo, esto se ha cuestionado recientemente con los avances modernos en la radiocirugía estereotáxica, especialmente en pacientes con pequeñas lesiones de menos de 3 cm. Además, la intervención quirúrgica en un paciente con múltiples metástasis se consideró previamente fútil. Sin embargo, ha habido varios estudios que abogan por la resección de múltiples lesiones, especialmente cuando se cuestiona el diagnóstico o hay un efecto de masa significativo de uno o más de los tumores.

 

La resección en bloque es factible en la mayoría de las circunstancias debido a la separación histológica del parénquima cerebral. En estos casos, un plano quirúrgico bien definido puede estar presente y actuar como una "línea de seguridad" durante la intervención quirúrgica. En los casos de invasión parenquimatosa esto puede no ser posible, y la resección por fases se puede emplearse para preservar la integridad del cerebro adyacente.

Tratamiento sistémico

La quimioterapia se considera generalmente como una opción de tratamiento de última línea para la metástasis cerebral y a menudo se utiliza en pacientes que han fallado otras estrategias de tratamiento.

 

Las metástasis cerebrales a menudo se desarrollan en pacientes en las etapas posteriores de su curso de enfermedad. Como tal, varios tratamientos del tumor primario, incluyendo la quimioterapia, ya se han intentado, y los tumores pueden ser resistentes.

 

En algunos pacientes con metástasis cerebral, el diagnóstico se realiza después de que las imágenes de cribado se realicen por otras razones (a excepción del cáncer de pulmón de células pequeñas, donde se realiza rutinariamente la detección de metástasis cerebrales). Estos pacientes pueden no ser sintomáticos de su metástasis, y la quimioterapia, la terapia dirigida o la inmunoterapia se pueden usar como primarias para tratar el cáncer primario con el beneficio añadido de tratar la metástasis.

 

Algunos regímenes de quimioterapia han mostrado actividad frente a algunas histopatologías, ya que pueden cruzar la barrera hematoencefálica.

Las metástasis cerebrales de carcinoma pulmonar de células no pequeñas responden a la terapia a base de platino con y/o sin temozolomida e inhibidores de la tirosina quinasa, ya que estos cruzan la barrera hematoencefálica en cantidades significativas.

Las metástasis cerebrales del cáncer de mama tienen tasas de respuesta que varían de 30 a 60%, particularmente con regímenes de quimioterapia que incluyen ciclofosfamida y metotrexato. La capecitabina y gemcitabina también han mostrado actividad.

Los tumores de células germinales y el linfoma no hodgkin se tratan preferentemente con quimioterapia.

 

La investigación actual explora la relación con ciertos fármacos que, cuando se administran con radiación, actúan como sensibilizadores. Efaproxiral es un modificador sintético de la hemoglobina que, cuando se administra en combinación con la radioterapia holocraneal, mejora significativamente las tasas de respuesta para el carcinoma pulmonar de células no pequeñas y el cáncer de mama. Sin embargo, no mejora la supervivencia.

Otro compuesto, motexafin gadolinio, se estudió en 401 pacientes. A pesar de no mejorar la supervivencia global en los pacientes cuando se administran en combinación con la radiación holocraneal, en un subconjunto de pacientes que tenían carcinoma pulmonar de células no pequeñas, mejoró la función neurológica.

Otra área activa de investigación involucra agentes moleculares específicos. Por ejemplo, gefitinib, que es un inhibidor de la tirosina quinasa oral del receptor del factor de crecimiento epidérmico, es eficaz contra ciertos subtipos de carcinoma pulmonar de células no pequeñas. Un ensayo prospectivo demostró que gefitinib controlaba las metástasis cerebrales en el 27% de los pacientes en una mediana de duración de 4 meses.

Hasta la mitad de los melanomas contienen una mutación BRAF, más comúnmente V600E (80%) y V600K (14%), que representan mutaciones de un solo punto reemplazando valina con glutamato o lisina, respectivamente. La supresión de estas mutaciones ralentiza el crecimiento tumoral, convirtiendo a BRAF en un objetivo para el tratamiento quimioterapéutico potencial. Un fármaco de este tipo, vemurafenib, fue el primer inhibidor de la BRAF aprobado por la FDA y demostró mejores resultados en comparación con la quimioterapia estándar con dacarbazina.

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30/Agosto/2019