MGMT la clave de la resistencia al tratamiento

23/9/2019

La O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) es una enzima de reparación del ADN presente en todas las células que ha sido altamente conservada a lo largo de la evolución.

 

La falta de la metilación del promotor de la MGMT se asocia con la resistencia a la terapia oncológica de agentes alquilantes, y la modulación de esta enzima como objetivo de tratamiento ha estado bajo investigación durante más de 2 décadas.

 

La MGMT revierte rápidamente la alquilación, incluida la metilación, en la posición O6 de la guanina transfiriendo el grupo alquilo al sitio activo de la enzima. Aunque la O6-alquilguanina no es la principal lesión inducida por agentes alquilantes, parece ser la más citotóxica. la falta de MGMT en la célula permite la acumulación de O6-alquilguanina en el ADN, que, tras el emparejamiento incorrecto con timidina, desencadena la reparación de discordancia, induciendo así la señalización del daño del ADN y, finalmente, la muerte celular.

 

De acuerdo con este mecanismo postulado, las células que pueden reparar el ADN son altamente resistentes a los agentes alquiladores, incluso en ausencia de MGMT.

La enzima de reparación del ADN O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) antagoniza los efectos genotóxicos de los agentes alquilantes. La metilación del promotor MGMT es el mecanismo clave del silenciamiento del gen MGMT y predice un resultado favorable en pacientes con glioblastoma que están expuestos a la quimioterapia con agente alquilante.

Los datos actuales indican que la metilación del promotor MGMT tiene una fuerte relevancia pronóstica después del tratamiento con radioterapia y quimioterapia alquilante en pacientes con glioma anaplásico. El análisis correlativo con otros marcadores moleculares de pronóstico, como la codeleción 1p19q o las mutaciones IDH1 e IDH2, debe aclarar aún más la importancia de la metilación del promotor MGMT en esta población de pacientes.

La metilación del promotor de la MGMT (O6-metilguanina-ADN metiltransferasa) se ha convertido en el pronóstico molecular más potente en gliomas malignos.

La metilación del promotor MGMT es predictiva para la respuesta a la quimioterapia con agente alquilante en el glioblastoma.

Bibliografía recomendada

MGMT promoter methylation cutoff with safety margin for selecting glioblastoma patients into trials omitting temozolomide: a pooled analysis of four clinical trials

ME Hegi, E Genbrugge, T Gorlia, R Stupp… - Clinical cancer …, 2019 – AACR

 

Acquired temozolomide resistance in MGMT-deficient glioblastoma cells is associated with regulation of DNA repair by DHC2

G Yi, G Huang, M Guo, X Zhang, H Wang, S Deng, Y Li… - Brain, 2019 - academic.oup.com

 

Preoperative MRI-radiomics features improve prediction of survival in glioblastoma patients over MGMT methylation status alone

F Tixier, H Um, D Bermudez, A Iyer, A Apte… - Oncotarget, 2019 - ncbi.nlm.nih.gov

 

Newly Diagnosed Glioblastoma: A Review on Clinical Management

RV Lukas, DA Wainwright, E Ladomersky, S Sachdev… - Brain, 2019 - cancernetwork.com