Metilación de MGMT en el glioblastoma

La identificación de biomarcadores genéticos moleculares mejora considerablemente nuestra comprensión actual de la génesis del glioblastoma, la evaluación del pronóstico y la planificación del tratamiento. En el glioblastoma, la entidad de tumor cerebral intrínseco más maligno en adultos, el estado de metilación del promotor del gen que codifica la enzima de reparación O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) indica una mayor eficacia del estándar de tratamiento actual, que es la quimiorradioterapia concomitante y adyuvante con el agente alquilante temozolomida. En los ancianos, el estado de metilación del promotor de MGMT se ha introducido recientemente como un biomarcador predictivo que se puede utilizar para la estratificación de los regímenes de tratamiento.​

La metilación del promotor MGMT es el predictor favorable más importante para la supervivencia general (SG, mediana: 20.3 vs. 7.3 meses) y supervivencia libre de enfermedad (SLP, mediana: 15.0 vs. 6.1 meses) y también se asocia con frecuencias más altas de respuesta al tratamiento y supervivencia prolongada después de la recurrencia (PRS, mediana: 4.5 vs. 1.4 meses).​

Actualmente sabemos el valor limitado que tiene bevacizumab en el glioblastoma recurrente independiente del estado de MGMT. Por el contrario, los agentes alquilantes tienen actividad en el glioblastoma recurrente, especialmente en el contexto de la metilación del promotor MGMT.

La O6-metilguanina-ADN metiltransferasa es una enzima de reparación del ADN presente en todas las células que ha sido altamente conservada a lo largo de la evolución.

La metilación del promotor MGMT se encuentra en el 35% -45% de los gliomas malignos (grados III y IV de la OMS) y en aproximadamente el 80% de los gliomas grado II de la OMS. Los glioblastomas metilados y no metilados de MGMT parecen diferir en la ubicación primaria, patrón de realce de contraste y el coeficiente de difusión aparente en el análisis de MRI, la incidencia de pseudoprogresión, y patrón de recurrencia según lo determinado por imagenes con FET-PET. Sin embargo, ninguno de estos métodos permite suficientemente la determinación no invasiva del estado de metilación MGMT en los pacientes.

 

La falta de la metilación del promotor de la MGMT se asocia con la resistencia a la terapia oncológica de agentes alquilantes, y la modulación de esta enzima como objetivo de tratamiento ha estado bajo investigación durante más de 2 décadas.

 

La MGMT revierte rápidamente la alquilación, incluida la metilación, en la posición O6 de la guanina transfiriendo el grupo alquilo al sitio activo de la enzima. Aunque la O6-alquilguanina no es la principal lesión inducida por agentes alquilantes, parece ser la más citotóxica. la falta de MGMT en la célula permite la acumulación de O6-alquilguanina en el ADN, que, tras el emparejamiento incorrecto con timidina, desencadena la reparación de discordancia, induciendo así la señalización del daño del ADN y, finalmente, la muerte celular.

 

De acuerdo con este mecanismo postulado, las células que pueden reparar el ADN son altamente resistentes a los agentes alquiladores, incluso en ausencia de MGMT.

La enzima de reparación del ADN O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) antagoniza los efectos genotóxicos de los agentes alquilantes. La metilación del promotor MGMT es el mecanismo clave del silenciamiento del gen MGMT y predice un resultado favorable en pacientes con glioblastoma que están expuestos a la quimioterapia con agente alquilante.

Los datos actuales indican que la metilación del promotor MGMT tiene una fuerte relevancia pronóstica después del tratamiento con radioterapia y quimioterapia alquilante en pacientes con glioma anaplásico. El análisis correlativo con otros marcadores moleculares de pronóstico, como la codeleción 1p19q o las mutaciones IDH1 e IDH2, debe aclarar aún más la importancia de la metilación del promotor MGMT en esta población de pacientes.

La metilación del promotor de la MGMT (O6-metilguanina-ADN metiltransferasa) se ha convertido en el pronóstico molecular más potente en gliomas malignos.

La metilación del promotor MGMT es predictiva para la respuesta a la quimioterapia con agente alquilante en el glioblastoma.

El conocimiento del estado de metilación del promotor MGMT es esencial para el asesoramiento de los pacientes, la evaluación del pronóstico y el diseño de futuros ensayos que aborden los glioblastomas irresecables.

Bibliografía recomendada

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Characterization of MGMT and EGFR protein expression in glioblastoma and association with survival LR Schaff, D Yan, S Thyparambil, Y Tian… - Journal of Neuro …, 2020 - Springer

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Preoperative MRI-radiomics features improve prediction of survival in glioblastoma patients over MGMT methylation status alone F Tixier, H Um, D Bermudez, A Iyer, A Apte… - Oncotarget, 2019 - ncbi.nlm.nih.gov

 

Newly Diagnosed Glioblastoma: A Review on Clinical Management RV Lukas, DA Wainwright, E Ladomersky, S Sachdev… - Brain, 2019 - cancernetwork.com

Página revisada el 19 de Mayo del 2020

Málaga, España (Spain)

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