PET

4/Sep/2019

Introducción

 

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de medicina nuclear con relevancia para el diagnóstico, pronóstico y monitorización de glioblastomas.

 

La PET proporciona una visión adicional más allá de la resonancia magnética (RM) en la biología de los gliomas, que se puede utilizar para la clasificación no invasiva, el diagnóstico diferencial, la demarcación de la extensión del tumor, la planificación de la cirugía, y la radioterapia y la monitorización tras el tratamiento.

 

En la práctica clínica, se usan trazadores del metabolismo de la glucosa y trazadores del transporte de aminoácidos. Ambas clases de trazadores pueden proporcionar información sobre la clasificación y el pronóstico de los gliomas, pero los trazadores de aminoácidos, exhiben una menor absorción en el tejido cerebral normal, y son más adecuados para delimitar la extensión del tumor, la planificación del tratamiento o el seguimiento que la 18-Fluoro-Deoxy-Glucosa (18F-FDG).

 

Debido al progreso en los últimos años de las imágenes obtenidas por PET utilizando aminoácidos radiomarcados, el grupo de trabajo Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO), ha desarrollado nuevos criterios de respuesta al tratamiento en los ensayos clínicos de tumores cerebrales, recomendado como una herramienta adicional en la evaluación diagnóstica de los tumores cerebrales el PET con aminoácidos radiomarcados.

Delimitación tumoral

La definición exacta del volumen inicial del tumor, así como la extensión de la recurrencia, es esencial en la planificación del tratamiento.

 

En consecuencia, los datos del PET proporcionan información adicional valiosa en comparación con la RMN, que presenta una mayor variabilidad interindividual en la medición de los volúmenes del glioblastoma. 

 

Numerosas series histopatológicas y postmortem han demostrado las limitaciones de la resonancia magnética convencional en la definición de la extensión de los gliomas.

 

Los PET con aminoácidos radiomarcados son los mejores candidatos para esta indicación a diferencia de la 18F-FDG, que tiene una alta captación en el tejido cerebral normal. Estos hallazgos apoyan la idea de que la información derivada de la captación de 11C-MET, junto con la resonancia magnética, puede ser útil en la delimitación de la masa tumoral para preparar la cirugía y la radioterapia.

Biopsia y cirugía

El PET permite una mejor identificación de la heterogeneidad intratumoral en comparación con la resonancia magnética estándar, además de delimitar la extensión tumoral con una precisión mucho mayor.

 

La identificación de focos malignos, comúnmente definidos como "puntos calientes" en gliomas heterogéneos es una característica específica de glioblastomas, esencial para la planificación de la biopsia. El objetivo es asegurar que la parte más agresiva del tumor, que en última instancia determina el pronóstico y el tratamiento del paciente, puedan obtenerse.

 

El PET con aminoácidos radiomarcados son más adecuados que la 18F-FDG en la identificación de focos malignos en los gliomas. En un estudio dirigido a guiar la biopsia estereotáctica del cerebro de gliomas mediante el uso de 18F-FDG y 11C-MET, los autores mostraron que menos de la tercera parte detectaron captación anómala con 18F-FDG, en comparación con 11C-MET. Estas observaciones, de acuerdo con los resultados anteriores, subrayan el beneficio potencial de usar PET con aminoácidos radiomarcados para localizar las zonas más agresivas del tumor.

En un estudio con 18F-FDG y 11C-MET, se encontró que la resección tumoral quirúrgica basada en el PET se asoció significativamente con una mayor supervivencia en pacientes con glioblastoma en comparación con la resección quirúrgica basada en la RMN. Por lo tanto, además de su valor en la planificación de la biopsia, los datos de PET proporcionan un valor de pronóstico añadido con respecto al resultado de la resección quirúrgica. Además, se ha sugerido que los pacientes con glioblastomas pueden beneficiarse de la resección tumoral guiada por PET.

Radioterapia

En la planificación del tratamiento con radioterapia, el PET con 18F-FDG puede proporcionar información de pronóstico. De hecho, los volúmenes de PET 18F-FDG son predictivos de la supervivencia y tiempo de la progresión tumoral en el tratamiento de pacientes con glioblastomas.

 

Sin embargo, el PET con aminoácidos radiomarcados, es más adecuado para delimitar y definir mejor el volumen tumoral a tratar antes de recibir la radioterapia, obteniendo menores errores y mejores resultados que con 18F-FDG.

Varios centros han comenzado a realizar integración de imágenes del PET con aminoácidos radiomarcados en la planificación de la radioterapia basada en CT y la RMN, especialmente en los gliomas de alto grado y en los casos en que se debe administrar radioterapia de gran precisión, o para la reirradiación en tumores recurrentes. En este contexto, también se ha propuesto la fusión de 11C-MET/CT/MRI para optimizar la radioterapia estereotáctica fraccionada de intensidad modulada (HS-IMRT) en glioblastomas recurrentes, con una buena tolerancia al tratamiento y un tiempo de supervivencia media de 11 Meses.

Seguimiento

El cambio observado con la disminución de áreas que captan contraste en la RMN tras el tratamiento, generalmente se considera un indicador de la respuesta o progresión del tratamiento.

 

Sin embargo, la presencia de captación de contraste después de la radioterapia con o sin temozolomida concomitante puede imitar la progresión tumoral cuando en realidad no lo es y se denomina pseudoprogresión. Este fenómeno suele producirse dentro de las primeras 12 semanas después de la quimiorradiación con temozolomida concomitante o radioterapia sola.

 

Además, la presencia de captación de contraste también está relacionada con los efectos posterapéuticos inespecíficos, tras la radioterapia, que ocurre varios meses después que la pseudoprogresión. Es relativamente similar a la observada en la recurrencia tumoral, impidiendo así el diagnóstico diferencial correcto entre la radionecrosis y la recurrencia.

 

Finalmente, desde la introducción de agentes antiangiogénicos como el bevacizumab, el fenómeno de la pseudorespuesta complica aún más la evaluación del tratamiento utilizando la RMN estándar sola.

El PET con aminoácidos radiomarcados parecen ser mejores herramientas para proporcionar un control sensible de la respuesta a diversas opciones de tratamiento, así como la detección precoz de la recurrencia tumoral, incluyendo una mejor diferenciación entre la recurrencia tumoral y los efectos posterapéuticos. El PET 11C-MET se considerada muy útil en la evaluación de estos pacientes debido a que la disminución de la captación de metionina marcada en el volumen del tumor metabólicamente activo es un signo de respuesta al tratamiento asociado con los resultados a largo plazo. En consecuencia, la evaluación combinada con RMN y PET 11C-MET a las 8 semanas puede diferenciar los respondedores verdaderos de los que tienen pseudoprogresión.

 

El PET 18F-FDG también pueden determinar la respuesta del tratamiento después de la quimioterapia con una mayor precisión que la RMN sola.

Pronóstico

El PET 18F-FDG proporciona un valor de pronóstico adicional a la RMN en glioblastomas de novo o recurrentes. De hecho, se ha demostrado que la ratio entre tejido tumoral y cerebro normal predice la supervivencia global en un subgrupo de glioblastomas de novo, independientemente de la edad, la escala de Karnofsky, el grado histológico y la cirugía.

 

Además, en una serie de 20 glioblastomas recurrentes, la captación en el PET 18F-FDG fue el predictor más importante de supervivencia libre de progresión y de supervivencia global, entre todas las variables probadas, incluyendo grado histológico, Karnofsky, ingesta de esteroides, y número de tratamientos previos.

El valor pronóstico también es una característica de el PET con aminoácidos radiomarcados. De hecho, la captación de 11C-MET se correlaciona con parámetros pronósticos, histológicos y moleculares en los gliomas en la etapa inicial.

 

Los resultados de estudios previos que investigan el PET con aminoácidos radiomarcados en el glioma maligno antes del tratamiento demuestran que la que la volumetría de la captación de 11C-MET es un marcador pronóstico de pretratamiento en pacientes con glioma maligno.

Curiosamente, la ratio de tejido tumoral entre tejido cerebral normal usando PET 18F-FDOPA también se demostró como un predictor independiente de la supervivencia, junto con el tamaño del tumor recurrente en la RMN en pacientes con sospecha de glioblastomas recurrentes.

PET con aminoácidos radiomarcados

Los aminoácidos radiomarcados son los marcadores PET más utilizados para tumores cerebrales. Una ventaja sobre la 18F-FDG es la baja captación de aminoácidos radiomarcados por el tejido cerebral normal. Por lo tanto, los gliomas cerebrales pueden distinguirse del tejido normal circundante por su mayor captación de contraste.

 

Los marcadores de aminoácidos desarrollados hasta ahora para las imágenes PET se dividen en dos categorías: los trazadores que se incorporan activamente en las proteínas, tales como 11C-metionina (11C-MET) y los que se incorporan a la síntesis de proteínas, y trazadores no integrados en proteínas, como 18F-fluoroetiltirosina (18FFET) y 3,4-dihidroxi-6-18F-fluoro-l-fenilalanina (18F-FDOPA), que son herramientas útiles para evaluar el transporte de aminoácidos.

 

El aumento de la captación de 18F-FET y 18F-FDOPA por el tejido del glioma cerebral se produce principalmente por el aumento del transporte a través del sistema L sodio independiente para los aminoácidos de gran tamaño de carga neutra (LATs) y los transportadores de aminoácidos en general sodio dependientes B0, + and B0, en los que la alteración de la barrera hematoencefálica no es requisito previo para que se produzca la acumulación intratumoral.

La mayoría de los estudios PET de gliomas cerebrales se han realizado con 11C-MET, aunque la corta vida media del 11C (19 min) limita el uso de este trazador a los pocos centros que están equipados con una instalación de ciclotrón in situ. Los resultados con 18F-FET PET son similares a aquellos con 11C-MET, y debido a su vida media más larga (108 min) y la falta de (o mínima) captación en macrófagos y células inflamatorias, 18F-FET PET es preferible para el uso clínico.

 

El potencial de diagnóstico de 18F-FET PET en tumores cerebrales está bien documentado, por ejemplo, se ha demostrado una delimitación superior de gliomas humanos por 18F-FET PET en comparación con la RMN, una alta especificidad para la detección de gliomas y la planificación del sitio de la biopsia. Entre los gliomas grado III y IV de la OMS, la gran mayoría, más del 90% muestra captación de 18F-FET. Sin embargo, la falta de captación de 18F-FET no excluye un glioma, ya que aproximadamente un tercio de los gliomas de grado II de la OMS y la mayoría de los tumores neuroepiteliales disembrioplásicos (grado I de la OMS) son negativos en el 18F-FET PET. Varios estudios también han indicado que el tiempo – las curvas de actividad de la captación de 18F-FET contienen información biológica a parte de las imágenes estáticas, y estos datos pueden ser útiles para la clasificación del glioma.

Los datos de PET de aminoácidos actuales sugieren que la inactivación del transporte de aminoácidos y/o la disminución del volumen del tumor metabólicamente activo es un signo de respuesta al tratamiento asociado con el resultado a largo plazo. Se ha sugerido que la respuesta al tratamiento y los resultados en el tratamiento con bevacizumab se evalúen con 18F-FET y 18F-FDOPA, en vez de la RMN. Además, se ha demostrado una monitorización fiable de los efectos de la quimioterapia con temozolomida y nitrosourea en pacientes con glioma de alto grado recurrente. En un estudio de Rachinger y col., 18F-FET PET fue capaz de distinguir la progresión tumoral de la enfermedad estable con una especificidad del 92% y un 98% de sensibilidad, mientras que la especificidad de la resonancia magnética convencional es del 48%. El volumen del tumor con 18F-FET PET antes de la quimioradioterapia y a la semana después de la finalización del tratamiento del glioblastoma también se encontró que es altamente pronóstico.

18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG PET)

18F-FDG PET es el trazador más frecuentemente usado a nivel clínico debido a su alto potencial para detectar tumores malignos en el cuerpo humano.

 

18F-FDG PET mide el metabolismo de la glucosa celular en relación con la enzima hexoquinasa. El 18F-FDG-6-PO4 se acumula en las células a lo largo del tiempo, lo que conduce a la amplificación de la señal y hace que este agente sea un indicador adecuado de la actividad de la hexoquinasa-II, así como de la necesidad de glucosa en las células.

 

En el cerebro, el 18F-FDG exhibe alta captación en la sustancia gris normal, reflejando las exigencias metabólicas de las neuronas y la glía. Esta alta captación en el parénquima cerebral normal a menudo hace difícil la localización y la delineación de tumores cerebrales y sólo la combinación del 18F-FDG PET con RMN permite la interpretación del metabolismo de la glucosa en áreas específicas tumorales. Se han realizado varios estudios que investigan el potencial de 18F-FDG para discriminar la recurrencia tumoral y radionecrosis. Sin embargo, se han publicaron resultados variables con sensibilidades y especificidades que oscilan entre el 39 y el 99%. Además de la absorción alta y variable por la corteza normal, la radiolesión puede activar mecanismos de reparación o inflamatorios, que pueden conducir a resultados falsos positivos.

En la literatura, el 18F-FDG PET se ha visto el poco valor adicional a la RMN para la diferenciación entre la recurrencia del glioma y la radionecrosis, debido a la baja especificidad. Para mejorar los resultados del 18F-FDG PET se realiza una toma de imágenes en dos fases. Se ha demostrado que la espera para obtener la imagen de 18F-FDG entre 2 a 7 h después de la inyección mejora la distinción entre el tumor y la sustancia gris normal ya que la necesidad de glucosa es mayor en el tejido tumoral. Usando el 18F-FDG PET convencional y demorado, Horky y col. descubrieron diferencias en la ratio de tejido lesional y tejido normal (LNR) máximo entre las imágenes tempranas y demoradas del 18F-FDG con un 96% de sensibilidad, 99% específico. Se ha demostrado que el LNR aumenta con el tiempo para el tumor, pero se mantuvo estable o incluso disminuyó para la radionecrosis.

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