Acido ursólico para el glioblastoma

El ácido ursólico es un ácido triterpeno pentacíclico derivado de forma natural que ejerce amplios efectos anticancerígenos y muestra la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica. Previene la proliferación de células del GBM resistentes de una manera dependiente de la concentración. En comparación con el tratamiento con TMZ o ácido ursólico solo, el tratamiento combinado mejoró la citotoxicidad y senescencia en células de GBM resistentes a TMZ. Este efecto se debe a la regulación negativa de MGMT. Además, Los resultados experimentales con un modelo de xenoinjerto de ratón in vivo mostraron que el tratamiento combinado redujo el volúmen tumoral al agotar el MGMT. Por lo tanto, podría ser un agente candidato para pacientes con gliomas malignos refractarios ya que aumenta la sensbilidad a la racoterapia. Promueve la acumulación de daños en el ADN resultantes de la metilaciónde de MGMT. Se ha demostrado por primera vez que induce una citotoxicidad potente contra las células GBM resistentes a TMZ y mejora la eficacia de TMZ in vitro e in vivo.


El ácido ursólico (ácido 3β-hidroxi-12-urs-12-en-28-oico, UA) es un ácido triterpeno pentacíclico derivado naturalmente que existe ampliamente en alimentos, hierbas medicinales y otras plantas. Sus amplios efectos farmacológicos incluyen actividades hepatoprotectoras, antioxidantes, antiinflamatorias, antivirales y citotóxicas. En los últimos años, se esta investigando debido a sus amplios efectos anticancerígenos y su mínima toxicidad. Aunque los mecanismos concretos son poco conocidos, un número creciente de estudios ha encontrado que puede inhibir la proliferación e inducir la apoptosis de muchas líneas celulares tumorales. Además, muchos estudios indicaron que tiene un fuerte efecto inhibidor en líneas celulares resistentes a múltiples fármacos. Puede mejorar significativamente la sensibilidad de 5-FU a las células HCT15, que son intrínsecamente resistentes al 5-FU. UA también puede superar la resistencia a la apoptosis en el cáncer de próstata mediado por Bcl-2. Podría revertir la resistencia TMZ en células GBM.


La activación de STAT3 es necesaria para la regulación postranscripcional de MGMT en células GBM. La inhibición de STAT3 podría superar la resistencia de TMZ en células GBM regulando negativamente la expresión de MGMT. El Acido ursólico podría inhibir la actividad de STAT3 específicamente en células de mieloma múltiple humano y mejorar la sensibilidad de las células tumorales a las terapias con bortezomib y talidomida. Puede inhibir significativamente el crecimiento de xenoinjertos de glioma en ratones desnudos al bloquear la vía de señalización STAT3 sin pérdida de peso y otras reacciones adversas. Inhibe la fosforilación de STAT3 de manera dependiente de la concentración (datos no mostrados).


Los estudios de migración demostaron que inhibe la migración de células GBM de una manera dependiente del tiempo que es independiente de la ruta de señalización JNK. El insulto citotóxico inducido resulta en la formación de orgánulos de vesículas ácidas (AVO), activación de la autofagia. Sin embargo, El análisis espectrofotométrico e inhibidor demostró que la autofagia no era responsable de la formación de los AVO y la microscopía confocal identificó los AVO como lisosomas. La investigación adicional utilizando la visualización de la isosuperficie de la imagen confocal determinó la coubicación de los lisosomas con las vesículas ácidas previamente identificadas, lo que proporciona evidencia de que es probable que los lisosomas desempeñen un papel en la muerte celular inducida por el ácido ursólico.

Induce rápidamente un mecanismo de muerte celular asociado a los lisosomas, y actúa como un inhibidor de la migración celular en el GBM.


El ácido ursólico es un fitoquímico que se encuentra en una amplia variedad de plantas, pero es más conocido por estar en las cáscaras de manzana. Aunque la ciencia es preliminar, parece ser capaz de reducir la acumulación de grasa y aumentar la ganancia de masa muscular cuando está alimentado, e inducir la quema de grasa y preservar la masa muscular cuando está en ayunas.


Los estudios en animales han encontrado beneficios con el ácido ursólico en la dieta al 0.05-0.2% de la dieta, que es de alrededor de 10-40 mg/kg (en función de su peso y la ingesta de alimentos) y la dosis humana estimada equivalente a esta es 1.6-6.4 mg/kg de peso corporal; para un adulto sería el rango de 110-440 mg.

El único estudio en humanos usó el extremo superior de este rango, 150 mg tres veces al día, con comidas que suman un total de 450 mg cada día, y encontró algo de actividad biológica. Hasta que surja más investigación, se recomienda la dosificación diaria de 150 mg con las comidas.


Bibliografía


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Página revisada el 7 de Agosto del 2020

Málaga, España (Spain)

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