El disulfiram actúa contra el orígen de la resistencia en el glioblastoma

A pesar de los años de éxito de la mayoría de los medicamentos contra el cáncer, uno de los principales problemas clínicos es la resistencia adquirida a estos fármacos.


El Disulfiram, un medicamento utilizado actualmente en el tratamiento del alcoholismo crónico, se ha encontrado que tiene actividad contra el cáncer.


Se han propuesto varios mecanismos contra el cáncer, incluyendo la activación del estrés oxidativo por la generación de especies reactivas de oxígeno, la inhibición de la actividad de la superóxido dismutasa, la supresión del sistema de ubiquitina-proteasoma, y la activación de la vía de la proteína quinasa activada por mitogeno.


Además, Disulfiram puede revertir la resistencia a los medicamentos quimioterápicos mediante la inhibición de la bomba de flujo multifármaco de glicoproteína P y la supresión de la activación de NF-kB, que juegan un papel importante en el desarrollo de la resistencia a los fármacos.


Además, Disulfiram puede reducir la angiogénesis debido a sus propiedades quelantes de metal, así como su capacidad para inactivar la Cu/Zn superóxido dismutasa y la matriz metaloproteinasas.


El Disulfiram también ha demostrado ser útil para inhibir los proteasomas, topoisomerasas, ADN metiltransferasa, glutatión S-transferasa P1, y O6- metilguanina ADN metiltransferasa, una proteína de reparación del ADN altamente expresada en tumores cerebrales.


Durante años el disulfiram aprobado por la FDA, bien tolerado, barato, administrado por vía oral fue utilizado en el tratamiento del alcoholismo crónico, pero recientemente ha demostrado efectos contra el cáncer en una gama de neoplasias malignas sólidas y hematológicas. Su combinación con cobre a concentraciones clínicamente relevantes podría superar la resistencia de muchos fármacos contra el cáncer in vitro, in vivo y en pacientes.


Actualmente hay 8 ensayos clinicos estudiando el farmaco en todo el mundo, y otros tantos ya realizados:


1 RecruitingDisulfiram and Copper Gluconate With Temozolomide in Unmethylated Glioblastoma Multiforme


2 CompletedDisulfiram in Treating Patients With Glioblastoma Multiforme After Radiation Therapy With Temozolomide


3 Not yet recruitingDisulfiram/Copper Combination In The Treatment of Newly Diagnosed Glioblastoma Multiform


4 RecruitingBioavailability of Disulfiram and Metformin in Glioblastomas


5 CompletedSafety, Tolerability and Efficacy of Disulfiram and Copper Gluconate in Recurrent Glioblastoma


6 RecruitingDisulfiram in Recurrent Glioblastoma


7 RecruitingDisulfiram/Copper With Concurrent Radiation Therapy and Temozolomide in Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma


8 Active, not recruitingA Proof-of-concept Clinical Trial Assessing the Safety of the Coordinated Undermining of Survival Paths by 9 Repurposed Drugs Combined With Metronomic Temozolomide (CUSP9v3 Treatment Protocol) for Recurrent Glioblastoma


En varios estudios recientes se ha demostrado su actividad contra células madre del glioblastoma y el efecto sinérgico con otras repurposing drugs como la metformina.


Bibliografía


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Disulfiram, a Re-positioned Aldehyde Dehydrogenase Inhibitor, Enhances Radiosensitivity of Human Glioblastoma Cells In Vitro.

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A TITE-CRM phase I/II study of disulfiram and copper with concurrent radiation therapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma.

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Repurposing Disulfiram as an anti-Cancer agent: updated review on literature and patents

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An Updated Review of Disulfiram: Molecular Targets and Strategies for Cancer Treatment

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Página revisada el 19 de Mayo del 2020

Málaga, España (Spain)

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