Última actualización  de glioblastoma el 29 de Marzo de 2020

Málaga, España (Spain)

Inhibidores de la via PI3K

Las alteraciones genéticas del GBM que incluyen a EGFR, PDGFRA, PTEN, TP53 y PIK3CA, afectan a las vías de señalizació PI3K/Akt/mTOR, p53 y Rb1.


La vía de señalización PI3K/Akt se activa en la mayoría de los GBM y desempeña un papel crítico en la regulación de la transducción de señales, mediando una variedad de procesos celulares, incluyendo la proliferación, supervivencia, migración y angiogénesis en GBM.


La vía PI3K/Akt se inicia típicamente a través de la activación de RTK o receptores acoplados a proteínas G, si los cambios de conformación en el dominio de la quinasa C-terminal producido por autofosforilación proporcionan sitios vinculantes para las subunidades reguladoras de PI3K, que conduce a la actividad elevada de la quinasa lipídica de PI3K, y la activación de Akt.


A pesar de la limitada eficacia clínica de los inhibidores de la RTK, se ha sugerido que los inhibidores de la vía PI3K pueden ser beneficiosos en el GBM. Se han diseñado más de 50 inhibidores de PI3K que están bajo investigación como tratamientos para una serie de cánceres. Varios inhibidores de PI3K han demostrado eficacia preclínica en GBM y han entrado en ensayos clínicos para el tratamiento con GBM.


Buparlisib, un inhibidor pan PI3K, reduce el crecimiento de células GBM tanto in vitro como in vivo. Es el inhibidor PI3K más utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento con GBM, ya que es bien tolerado y permeable a la BBB. Sin embargo, la eficacia de un solo agente en ensayos de fase II en glioblastoma recurrente ha sido mínima. La falta de eficacia clínica se explicó por un bloqueo incompleto de la vía PI3K en el tejido tumoral.


Mientras que buparlisib mostró una eficacia mínima de un solo agente, el estudio de otros inhibidores de PI3K que logran una inhibición más completa de la vía todavía puede estar justificado.


Sonolisib es un análogo irreversible de la wortmannina a la que demuestra un efecto inhibidor más persistente sobre PI3K que la wortmannina. Sonolisib inhibe la invasión y la angiogénesis en líneas celulares del GBM in vitro y extiende el beneficio de supervivencia en modelos de xenoinjerto ortotópico in vivo. A pesar de estos prometedores resultados preclínicos, la tasa de respuesta a sonolisib en un estudio de Fase II en pacientes con GBM recurrente fue baja, y el estudio no cumplió con su variable principal.


Bibliografía

Current clinical development of PI3K pathway inhibitors in glioblastoma

PY Wen, EQ Lee, DA Reardon, KL Ligon… - Neuro …, 2012 - academic.oup.com

Inhibition of sonic hedgehog and PI3K/Akt/mTOR pathways cooperate in suppressing survival, self-renewal and tumorigenic potential of glioblastoma-initiating cells

R Nanta, A Shrivastava, J Sharma, S Shankar… - Molecular and cellular …, 2019 - Springer

Glioblastoma multiforme: an overview of emerging therapeutic targets

OG Taylor, JS Brzozowski, KA Skelding - Frontiers in Oncology, 2019 - frontiersin.org

Safety and tolerability of phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) inhibitors in oncology

G Curigliano, RR Shah - Drug safety, 2019 - Springer


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