Inhibidores de RTKs, Imatinib, sunitinib

Múltiples RTKs estan coactivadas en GBM, produciendo resistencia y limitando la eficacia de las terapias dirigidas a RTKs individuales.


EGFR y la co-expresión de proteína del receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas A (PDGFRA) se produce en el 37% del GBM.


PDGFRA es el segundo receptor de la tirosina quinasa más frecuentemente amplificado (10-13%) en el GBM.


Se ha examinado una variedad de inhibidores de varios RTK tanto preclínica como clínicamente.


Imatinib es una molécula pequeña que inhibe PDGFRA y PDGFRB, así como los RTK c-Abl y c-Kit, y es un agente sensibilizador de radiación para células de glioma in vitro. Estos prometedores estudios preclínicos condujeron al inicio de ensayos clínicos.


Sin embargo, si bien imatinib fue bien tolerado en pacientes con MGB recurrentes, presentó una actividad antitumoral limitada. Los ensayos posteriores de Fase III han examinado imatinib en combinación con hidroxiurea, en lugar de en monoterapia. Este ensayo demostró que no hubo ningún beneficio de supervivencia para la adición de imatinib a la hidroxiurea, o hidroxiurea solo.


Además, un estudio reciente ha demostrado que el tratamiento con imatinib puede aumentar la migración celular del GBM y la invasión in vitro, proporcionando más información potencial sobre por qué imatinib ha fallado en los ensayos clínicos para GBM.


Tras el fracaso de imatinib en ensayos clínicos, se han estudiado inhibidores multirRTK adicionales. Sunitinib es una molécula pequeña oral que inhibe PDFR y VEGFR, y por lo tanto reduce la vascularización y desencadena la apoptosis para producir reducción tumoral. En los modelos preclínicos, el tratamiento con sunitinib indujo apoptosis in vitro y mejoró la supervivencia en un modelo de ratón GBM intracerebral. Además, el tratamiento con sunitinib retrasó el crecimiento tumoral y aumentó la supervivencia en un modelo de ratón impulsado por PDGFF, tanto en monoterapia como en combinación con radioterapia de dosis baja. Por el contrario, un ensayo de fase II y una revisión sistemática de la literatura indicaron que, en comparación con la quimioterapia convencional o bevacizumab, sunitinib tiene una actividad clínica limitada en GBM recurrente en monoterapia o cuando se combina con temozolomida o radioterapia y temozolomida como tratamiento de primera línea de pacientes con MGB.


Bibliografía

Phase II Trial of Continuous Regorafenib Dosing in Patients with Gastrointestinal Stromal Tumors After Failure of Imatinib and Sunitinib

JJ Kim, MH Ryu, C Yoo, MY Beck, JE Ma… - The oncologist, 2019 - AlphaMed Press

Targeted therapy with anlotinib for patient with recurrent glioblastoma: A case report and literature review

Y Lv, J Zhang, F Liu, M Song, Y Hou, N Liang - Medicine, 2019 - journals.lww.com

In vitro and in vivo analysis of RTK inhibitor efficacy and identification of its novel targets in glioblastomas

O Martinho, R Silva-Oliveira, V Miranda-Gonçalves… - Translational …, 2013 - Elsevier

Glioblastoma multiforme: an overview of emerging therapeutic targets

OG Taylor, JS Brzozowski, KA Skelding - Frontiers in Oncology, 2019 - frontiersin.org

Targeted Therapies for the Treatment of Glioblastoma in Adults

DF Chuang, X Lin - Current oncology reports, 2019 - Springer

Receptor tyrosine kinases in PI3K signaling: The therapeutic targets in cancer

W Jiang, M Ji - Seminars in cancer biology, 2019 - Elsevier

Tumor Genetics and Cytogenetics: Solid Tumors

N Rekhtman, MK Baine, JA Bishop - Quick Reference Handbook for …, 2019 - Springer

FDA-Approved Targeted Therapies in Oncology

GL Kumar - Predictive Biomarkers in Oncology, 2019 - Springer


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Página actualizada el 17 de Septiembre de 2020

Málaga, España (Spain)

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