Inhibidores del receptor de EphA3

El receptor EphA3 está sobreexpresado en el 40-60% de los GBM y se sobreexpresa comúnmente en el GBM recurrente.


EphA3 está muy expresado en la población celular que inician el glioma, mantiene las células tumorales en un estado menos diferenciado, similar a las células madre, y su expresión media el potencial tumourigénico en las células GBM in vitro, lo que sugiere que EphA3 puede ser un objetivo potencial para el tratamiento del GBM.


Un inhibidor de molécula pequeña del receptor EphA3, el GLPG1790, ha demostrado una reducción tumoral superior en los modelos de xenoinjerto subcutáneo U251MG y U87MG en comparación con la radioterapia sola, sin embargo, GLPG1790 no fue tan eficaz como el tratamiento con radioterapia y temozolomida concomitante.


Si bien GLPG1790 no presenta un beneficio mejorado sobre las terapias actuales, se están examinando estrategias adicionales para atacar a EphA3. Se ha desarrollado un anticuerpo monoclonal EphA3 (IIIA4) y la versión humanizada (ifabotuzumab) es objeto de un ensayo clínico de Fase 0/1 patrocinado por un investigador actualmente en curso en pacientes con GBM recurrente para identificar la dosis óptima para la penetración tumoral.


El anticuerpo IIIA4 conjugado con el agente citotóxico dirigido a microtúbulos maytansina (IIIA4-USAN), indujo apoptosis en cuatro líneas celulares del GBM primarias in vitro, y aumentó significativamente la supervivencia en un modelo ortotópico in vivo. Proporcionando más pruebas de la posible idoneidad de los anticuerpos monoclonales dirigidos a EphA3, un anticuerpo biespecífico contra EphA2/A3 redujo la clonogenicidad in vitro y disminuyó la carga tumoral in vivo.


En conjunto, estos estudios indican que los inhibidores del receptor EphA3 pueden ser un tratamientos prometedores para el GBM amplificado por el receptor EphA3, incluida la enfermedad recurrente, sin embargo, esto todavía está por probar en la clínica.


Bibliografía

EphA3 is up-regulated by epidermal growth factor and promotes formation of glioblastoma cell aggregates

M Toyama, Y Hamaoka, H Katoh - Biochemical and biophysical research …, 2019 - Elsevier

Preliminary findings of a Phase I safety and bioimaging trial of KB004 (ifabotuzumab) in patients with glioblastoma

H Gan, L Cher, P Inglis, Z Lwin, E Lau, C Wichmann… - 2019 - AACR

Glioblastoma multiforme: an overview of emerging therapeutic targets

OG Taylor, JS Brzozowski, KA Skelding - Frontiers in Oncology, 2019 - frontiersin.org


Página revisada el 19 de Mayo del 2020

Málaga, España (Spain)

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