¿Qué es el tratamiento epigenético del glioblastoma?

Las alteraciones epigenéticas y metabólicas en las células cancerosas están altamente asociadas. El glioblastoma multiforme (GBM) es un proceso patológico complicado con metilación desregulada y modificaciones de histonas.


La dificultad para comprender y tratar la GBM se debe en gran medida a la naturaleza infiltrativa y la notable heterogeneidad de esta enfermedad, así como a la resistencia al tratamiento y la recurrencia que a menudo se atribuyen a las células iniciadoras de tumores cerebrales (BTIC). El desarrollo de nuevas terapias requerirá una mejor comprensión de los mecanismos epigenéticos que sustentan la heterogeneidad que impulsa la progresión de la enfermedad.


La modulación metabólica de la epigenética en gliomas es importante en la regulación metabólica.


Recientemente, ha habido un enorme aumento en la comprensión de la metilación del ADN, la modulación de la cromatina y los ARN no codificantes en la regulación del metabolismo celular., especialmente el metabolismo glucolítico en el GBM.


Las regulaciones epigenéticas y metabólicas están altamente entrelazadas en la regulación de la neoplasia maligna tumoral. Desentrañar la dinámica y las complejidades de la regulación epigenética y metabólica puede ayudarnos a comprender mejor la naturaleza de la GBM y contribuir al desarrollo de nuevos objetivos terapéuticos para un tratamiento eficaz del GBM.


Las alteraciones epigenéticas también afectan la expresión de genes cancerosos solos, o en combinación con mecanismos genéticos. Por ejemplo, en el GBM, cientos de genes están sujetos a la hipermetilación del ADN en sus promotores de la isla CpG. Un subconjunto de GBM también se caracteriza por una disminución específica de locus y de todo el genoma en la metilación del ADN, o hipometilación del ADN. Otras alteraciones epigenéticas, como cambios en la posición de las variantes de histonas también son probablemente importantes en la patología molecular de GBM, pero sorprendentemente hay datos muy limitados sobre estas en GBM. Las alteraciones en las modificaciones de histonas son especialmente importantes de entender, dado que las desacetilasas de histonas son objetivos de fármacos que están en ensayos clínicos para GBM. La ola tecnológica de secuenciación de próxima generación acelerará el perfil del epigenoma GBM , permitiendo la integración directa de los perfiles de metilación de ADN, modificación de histonas y expresión génica.


Los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) han despertado un gran interés en el tratamiento de numerosas neoplasias malignas porque pueden cambiar los perfiles transcriptómicos para promover la muerte de las células tumorales. Las características distintivas de GBM, que incluyen una proliferación, invasión y migración mejoradas, angiogénesis y resistencia a la apoptosis, están dirigidas por los inhibidores de HDAC. Los inhibidores de HDAC vorinostat, panobinostat, ácido valproico (VPA) y entinostat son agentes epigenéticos bien estudiados que radiosensibilizan eficazmente varios tumores, incluido GBM. El inhibidor de HDAC se encuentra entre los ejemplos exitosos de terapia epigenética. Varios inhibidores de HDAC están aprobados por la FDA de EE. UU., Incluidos los compuestos a base de ácido hidroxámico vorinostat, panobinostat, belinostat y el depsipéptido romidepsina para tumores malignos hematológicos, Vorinostat y VPA se están probando actualmente en ensayos clínicos en GBM como monoterapias o terapias combinadas. Los otros fármacos epigenéticos aprobados por la FDA, azacitidina y decitabina, inhibidores de la ADN metiltransferasa, estan siendo probados clínicamente para evaluar su efecto anticancerígeno en el GBM. Aunque los fármacos dirigidos a las histonas metiltransferasas y desmetilasas tienen un potencial considerable, sus efectos específicos y la estabilidad de dicho efecto deben dilucidarse con mayor detalle para desarrollarse como agentes antitumorales. Hasta donde sabemos, no hay medicamentos que apunten a la metilación de histonas o lectores epigenéticos aprobados por la FDA o en ensayos clínicos. Hasta la fecha, de los agentes epigenéticos, solo los inhibidores de HDAC han sido investigados en ensayos clínicos como agentes antitumorales contra GBM.


Advances in epigenetic glioblastoma therapy DH Lee, HW Ryu, HR Won, SH Kwon - Oncotarget, 2017 - ncbi.nlm.nih.gov

Epigenetic modulation of metabolism in glioblastoma Z Dong, H Cui - Seminars in cancer biology, 2019 - Elsevier

Intratumoral heterogeneity identified at the epigenetic, genetic and transcriptional level in glioblastoma NR Parker, AL Hudson, P Khong, JF Parkinson… - Scientific reports, 2016 - nature.com

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Página revisada el 19 de Mayo del 2020

Málaga, España (Spain)

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