Glioblastoma multiforme grado 4 (IV)

¿Cirugía urgente?

Es el tumor cerebral primario maligno más frecuente del sistema nervioso central en adultos con una incidencia anual de 3 casos por 100.000 habitantes comprendiendo el 80% de todos los astrocitomas malignos y requiere cirugía urgente casi siempre. La incidencia del glioblastoma aumenta dramáticamente después de los 54 años y alcanza una incidencia máxima de 15 casos por 100.000 habitantes a la edad de 75 a 84 años.

 

En EEUU fue diagnosticado en 12.000 personas en el año 2016, con una tasa de supervivencia a los 5 años del 5%. A pesar de un esfuerzo considerable, solo algunos casos presentan una vida prolongada, estando relacionada con el descubrimiento de dos biomarcadores pronósticos: mutación en la isocitrato deshidrogenasa y metilación del promotor del gen de la enzima O6-metilguanina-metiltransferasa.

La historia del GBM ha sido muy complicada, mal entendida y solo unos pocos destacaron en esta labor a pesar de las dificultades materiales, técnicas y de información precaria de que se disponía en otras épocas, lo que hace a ciertos personajes verdaderos héroes poco reconocidos, y que a día de hoy no se han podido demostrar todas sus teorías. Las representaciones macroscópicas e histológicas de los tumores gliales a menudo se atribuyen a Virchow, y aunque la primera descripción histológica verdadera es verdaderamente suya, las descripciones macroscópicas se remontan a principios del siglo XIX, con su clasificación e histogénesis atribuidas a Percival Bailey y Harvey Cushing. Sin lugar a dudas, el investigador más destacado y menos acreditado en el campo de la patobiología fue el neuropatólogo alemán Hans Joachim Scherer. Su enfoque sistemático condujo a conclusiones, algunas de las cuales se han explicado molecularmente hoy, mientras que otras todavía se están investigando ampliamente.

Pronóstico del glioblastoma multiforme

Clásicamente se ha dicho que muchos de los pacientes mueren en los 2 años siguientes tras su aparición y el tiempo de supervivencia, en general, es inferior a un año a partir de la fecha de diagnóstico. Esta información, está actualmente en revisión, ya que hay tipos con mejor pronóstico dependiendo del tipo molecular y genético. Los registros tradicionales están basados en clasificaciones antiguas para calcular estos datos y actualmente estamos viendo supervivencias más largas cuando el tratamiento es adecuado a cada subtipo.

La rapidez en el inicio del tratamiento es crucial para mejorar la calidad de vida, combinando múltiples estrategias como la inhibición de células madre que actualmente se investiga.

Los factores pronósticos que afectan la supervivencia incluyen la edad (peor cuanto más mayor), el estado funcional mediante la escala de Karnofsky (peor cuanto más baja), la administración de quimioterapia, la dosis total de radiación, la ubicación del tumor en el cerebro y la capacidad de resección completa del tumor. A estos factores clásicos hay que añadir los nuevos datos relacionados con los tipos moleculares y genéticos como por ejemplo el IDH o la mutación del promotor del gen de la enzima MGMT.

 

Es rápidamente progresivo. Se dividen en anaplásicos o glioblastomas multiformes según sus características histopatológicas y moleculares.

 

Los síntomas neurológicos son diferentes según la ubicación del tumor dentro del cerebro y el momento de la evolución de la enfermedad. En nuestra página de síntomas puede encontrar mucha información al respecto.

 

La resonancia magnética cerebral es necesaria para el diagnóstico y proporciona la imagen de una lesión dentro del cerebro, pero es esencial, hoy en día, un diagnóstico de tejido mediante biopsia para conocer el tipo y distinguirlo de otros que pueden semejarse y hacer el tratamiento. Los tipos  los describimos en nuestra página de tipos.

La biopsia cerebral estereotáctica guiada por imagen es un procedimiento de diagnóstico preciso y seguro en pacientes con lesiones localizadas en áreas no resecables o de difícil acceso del cerebro, como los ganglios basales o el tálamo. El diagnóstico se realiza en el 90 por ciento de los casos con este método. Las complicaciones ocurren en el 15 por ciento de los casos, déficits neurológicos transitorios (10%), hemorragia en el sitio de la biopsia (8%) y déficits neurológicos permanentes (4%). La mortalidad es 1-2 %.

Tanto la tomografía por emisión de positrones como la espectroscopía de resonancia magnética se han utilizado para identificar las áreas metabólicamente activas del tumor, aumentando así la precisión de la biopsia  estereotáctica.

 

Hoy en día es cada vez más importante realizar un diagnóstico histológico y molecular para poder optar a un tratamiento adecuado. Esto se puede lograr en el momento de la extirpación quirúrgica o mediante una biopsia. La biopsia sola se usa en situaciones en que el tumor no se puede extraer o cuando las condiciones del paciente no permitan una cirugía segura. Para los pacientes que se operan, se debe hacer una resonancia magnética cerebral en las 24 a 48 horas posteriores a la operación para saber exactamente lo que se ha extirpado.

 

El uso de la biopsia líquida en el para diagnosticar y evaluar la respuesta ha crecido en los últimos 5 años. El análisis de biopsia líquida brinda la oportunidad de obtener información molecular complementaria de diferentes fluidos corporales que pueden permitir un mejor manejo de los pacientes. Además del análisis citológico y bioquímico del líquido cefalorraquídeo aún se encuentra en su etapa inicial. Se busca cada vez más la identificación y la caracterización más amplia de las células y proteínas tumorales, pero también del ADN tumoral circulante y las diferentes formas de ARN en el LCR para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de pacientes. Además, la utilidad para monitorizar las respuestas al tratamiento de pacientes está comenzando a ser investigada.

 

Para pacientes recién diagnosticados se recomienda la resección quirúrgica máxima sin producir daños neurológicos. Aunque se prefiere la resección total siempre que sea posible, puede ser necesaria una extirpación subtotal o una biopsia sola, dependiendo de la localización y el estado del paciente. Después se añade quimioterapia y radioterapia de acuerdo a los estándares del protocolo Stupp.

Síntomas del glioblastoma grado 4

Los síntomas de presentación dependen de la ubicación y el tamaño y son similares a los producidos por otros tumores cerebrales primarios y metastásicos. Los pacientes generalmente presentan dolores de cabeza progresivos que evolucionan en el transcurso de días a semanas:

  • Dolor de cabeza (50 a 60 %).

  • Convulsiones (20 a 50 %).

  • Pérdida de memoria, debilidad motora, alteraciones visuales, déficit del lenguaje, problemas cognitivos y de la personalidad (de un 10 a 40 %).

La gran mayoría de los pacientes no tienen antecedentes familiares de tumores cerebrales o factores de riesgo identificables. Existen casos donde aparecen en síndromes de predisposición tumoral como el síndrome de Li-Fraumeni, el síndrome de Lynch (cáncer colorrectal sin poliposis) o el síndrome de deficiencia de reparación de desajuste constitucional. En la mayoría de estos casos, los antecedentes familiares son notables para múltiples familiares de primer y segundo grado que presentan diversos cánceres de inicio temprano. Por lo general, a estos pacientes y familiares necesitan asesoramiento genético. Muy poco se sabe sobre los factores genéticos de los glioblastomas multiformes que aparecen en la misma familia en ausencia de un síndrome genético reconocido, pero están descritos varios casos.

Conocer el tipo molecular es cada vez más importante para mejorar el tratamiento. La evaluación patológica de rutina de las muestras debe incluir estudios mutacionales de IDH y, en casos seleccionados, análisis de codeleción 1p/19q para permitir un diagnóstico integrado. Esto influye defitivamente en el pronóstico y tratamiento.

La mutación IDH más común y analizada actualmente es la IDH1 R132H. Si el IDH1 mutante R132H es negativo, el análisis de IDH2 debe priorizarse en todos los pacientes con gliomas de grado III y en pacientes más jóvenes (<55 años) con el grado IV, ya que la distinción entre tumores IDH-mutantes e IDH-wildtype tiene diferencias de supervivencia importantes y es fundamental para un diagnóstico integrado. En cambio, la secuenciación de IDH en pacientes mayores de 55 años no es necesaria porque las mutaciones de IDH se consideran raras en este grupo de edad.

El 87% de los casos estudiados por la Red de Investigación del Atlas del Genoma del Cáncer tuvo una alteración de la vía de señalización del p53, con p53 mutado o eliminado en el 30% de los casos. La vía de la proteína p53 está implicada en la activación de genes que están implicados en la detención del ciclo celular y la apoptosis. Las señales de estrés, como daño en el ADN, hipoxia, choque térmico y choque frío estimulan la vía p53.

Las muestras obtenidas para la biopsia también deben analizarse para determinar el estado de metilación del promotor del gen de la enzima O6-metilguanina-ADN metiltransferasa. Si bien no es necesario para el diagnóstico, los resultados son útiles para el pronóstico y predicen la respuesta a la quimioterapia con agentes alquilantes. Esto no solo optimiza el tratamiento en general, sino que en pacientes mayores, ancianos o con un estado general regular, donde es muy importante tener en cuenta los efectos secundarios del tratamiento permite evitar la temozolomida cuando no son metilados. En nuestra página de tratamiento podrá informarse de como se seleccionan los tratamientos según la edad y la metilación.

 

Los tests diseñados para las muestras a menudo incluyen la detección de los genes de cáncer más frecuentes, algunos de los cuales se identifican ocasionalmente como BRAF V600E y pueden permitir el acceso a ensayos clínicos de medicamentos específicos relevantes. La detección de fusiones de genes oncogénicos, como las fusiones del receptor neurotrófico tirosina quinasa o la proteína 3 que contiene la bobina en espiral ácida transformadora del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3, también puede identificar objetivos relevantes y permitir entrar en estos ensayos.

Tratamientos avanzados

La temozolomida es el agente quimioterápico alquilante oral recomendado. Induce la detención del ciclo celular en la fase G2 de la mitosis y finalmente conduce a la apoptosis o muerte celular. Sin embargo, al menos el 50% de los pacientes tratados con temozolomida no responden. Esto se debe principalmente a la sobreexpresión de una proteína enzimática reparadora del ADN llamada metilguanina metiltransferasa (MGMT) que elimina las alteraciones inducidas por la quimioterapia. Se sabe que varias líneas celulares contienen células resistentes. Recientemente, se ha visto el hallazgo de que no todos los pacientes que tenían metilación del promotor de la MGMT, y por tanto no podían reparar el ADN, respondieron a los agentes alquilantes indicando que existen múltiples moléculas involucradas en la resistencia a la quimioterapia. Los tumores metilados tienen en general mejor supervivencia, pero, tal y como se ha descubierto, hay muchos más factores implicados.

Terapias inmunes actuales

En 2010, la FDA aprobó la primera vacuna antígeno específica para el cáncer de próstata resistente a la castración, sipuleucel-T. En 2011, también se aprobó el primer inhibidor de punto de control para melanoma avanzado, ipilimumab. Desde entonces, la inmunoterapia ha demostrado su eficacia en el tratamiento del melanoma, el linfoma de Hodgkin, el carcinoma de células renales y el cáncer de pulmón de células no pequeñas en el que las terapias convencionales han tenido un éxito limitado. Desde entonces la inmunoterapia se ha empezado a investigar en gliomas malignos.

Recientemente, el rápido avance en la inmunoterapia ha proporcionado nuevas opciones para el tratamiento. Las vacunas estimulan la respuesta inmune específica contra el tumor mediante la inyección de antígenos especiales o virus oncolíticos inyectados dentro del tumor. Las vacunas peptídicas implican la inyección de antígenos específicos de un tumor, como EGFRv-III o proteínas de choque térmico. Las vacunas basadas en células, que incluyen principalmente las vacunas de células dendríticas y las vacunas de células tumorales, implican inyecciones de células modificadas ex vivo. A pesar de los resultados alentadores de los ensayos clínicos de fase I/II, hasta la fecha no se han notificado ensayos clínicos de fase III confirmados que impliquen una inmunoterapia segura y eficiente, estando restringidos estos tratamientos a ensayos clínicos todavía en estudio.

Los ensayos clínicos actuales de inmunoterapia que se orientan predominantemente en vacunas de células dendríticas y anticuerpos dirigidos a puntos de control inmunosupresores han logrado una actividad inmune cuestionable. Las respuestas duraderas y sostenidas siguen siendo poco frecuentes, lo que pone de relieve la necesidad de nuevos enfoques, como la terapia génica y el tratamiento inmune combinado. Los perfiles de efectos secundarios con las terapias actuales hacen necesario la búsqueda de inmunoterapias de nueva generación sin efecto inmunosupresor o antiinflamatorio. Los obstáculos actuales para la terapia inmune radican en encontrar medicamentos para penetrar la BBB,  identificación de antígenos tumorales específicos, adecuados e inmunogénicos y la identificación de biomarcadores pre y posterapéuticos apropiados. Otros desafíos incluyen el número limitado de pacientes adecuados para unirse a estudios clínicos particulares y una comprensión profunda de varios factores reguladores y estimuladores en el sistema inmune y del microambiente tumoral. Teniendo en cuenta que los tumores cerebrales no dan metástasis fuera del sistema nervioso central, una dirección futura es diseñar inmunoterapias para obtener suficientes células T antitumorales funcionales dentro del SNC. Si es así, un desafío será determinar los niveles tolerables de inflamación que se producirán sin dañar el cerebro. La terapia actual para el GBM requiere un esfuerzo integrado, con combinaciones de vacunas, terapia celular y moléculas dirigidas al ambiente del tumor, tratando también de explotar los aspectos beneficiosos de la radio y la quimioterapia. Esto servirá para mejorar y promover el desarrollo de una estrategia terapéutica personalizada óptima. En nuestra página de inmunoterapia, vacunas o virus oncolíticos encontrará información actual.

 

Una nueva perspectiva sobre los inhibidores de puntos de control inmunitarios dirigidos a PD-1 para células mieloides. Entre la variedad de inmunoterapias relacionadas con el cáncer disponibles actualmente, la molécula de punto de control inmunológico PD-1 ha revolucionado la atención de pacientes con múltiples cánceres avanzados. Se cree que el mAb PD-1 interrumpe el compromiso de PD-1 con sus ligandos inhibidores, estimulando la eliminación del cáncer mediada por CTL.

Enfoque de focalización CD73: una ruta eficiente para mejorar los resultados del tratamiento del glioblastoma Recientemente, muchos estudios han indicado que la respuesta a las ICI depende principalmente del tipo de cáncer. Aunque el mecanismo subyacente de esas disparidades no se ha entendido completamente, los estudios actuales han indicado que diferentes infiltrados inmunitarios, incluidos los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), pueden correlacionarse con diferentes resultados clínicos de tumores específicos.

Tratamiento neoadyuvante de bloqueo de PD-1 para mejorar la eficacia de la inmunoterapia: a pesar de los numerosos éxitos preclínicos de la terapia anti-PD1, un ensayo clínico reciente del bloqueo de PD-1 en el GBM recurrente ha indicado que solo el 8% de los pacientes mostraron una respuesta clínicamente significativa. Para mejorar una eficacia terapéutica tan decepcionante, los estudios clínicos en curso muy recientes modificaron los regímenes de tratamiento utilizando un tratamiento neoadyuvante de bloqueo de puntos de control además de la terapia adyuvante estándar.

Virus oncolíticos contra el tumor

La manera en que los virus oncolíticos actúan en las células tumorales depende de un efecto citotóxico inicial directo contra las células  infectadas y la posterior activación de las respuestas de las células inmunes. Recientemente se ha visto que hay una correlación directa significativa entre la reducción mediada por el virus herpes simple oncolítico en el volumen tumoral y el aumento de la infiltración de células T CD8+ específicas para el antígeno viral y tumoral. Estos hallazgos indican que la citotoxicidad de las células T CD8+ contra antígenos tumorales y virales son un mecanismo importante. Sin embargo, persiste la incertidumbre con respecto a las circunstancias bajo las cuales el sistema inmunitario ayuda a eliminar las células tumorales o inhibe el crecimiento a través de la actuación viral rápida, lo que lleva a la interrupción de la respuesta inmunitaria mantenida a lo largo del tiempo.

 Inmunoterapia con nanofármacos

Un obstáculo importante en la terapéutica es que la mayoría de los pacientes afectados todavía presentan regiones cerebrales con una BHE intacta, lo que restringe la administración del fármaco y compromete en gran medida la focalización inmunológica. Una ruta viable para abordar este problema es utilizar la quimioterapia local en conjunto, que alberga una actividad sinérgica con la inmunoterapia. Sin embargo, algunas evidencias han indicado que la administración intracraneal directa y local podría inducir varios efectos secundarios como infección, edema y reflujo a lo largo del catéter. En particular, ha habido un gran interés en explotar las nanotecnologías que podrían ser aplicables al tratamiento para superar las limitaciones de BBB. Los nanoterapéuticos que combinan nanomateriales y moléculas dirigidas no solo mejoran la eficacia terapéutica, sino que también evitan las limitaciones de las quimioterapias convencionales, como la permeabilidad, la selectividad y la retención limitadas. Recientemente, una investigación ha demostrado que un vehículo basado en nanopartículas de sílice mesoporosa recubierto con péptido dirigido a la subunidad alfa-2 del receptor de interleucina-13 (IL13Rα2) (IP) utilizando polietilenglicol (PEG) (a saber, MSN-PEG-IP, MPI) podría utilizarse como un sistema de administración de fármacos eficaz para la terapia de GBM. En este trabajo, MPI (MPI/D) cargado con doxorrubicina (DOX) ha transmitido con éxito DOX a células GBM in vitro e in vivo sin afectar los tejidos cerebrales normales y mejorar significativamente el sistema operativo para modelos GBM. Esta mejora significativa de la captación celular de DOX en el glioma puede servir como un posible sistema de administración de fármacos dirigido a GBM. Además, otro hallazgo prometedor en esta investigación es que MPI no solo entrega DOX a GBM de una manera dirigida, sino que también ocupa IL13Rα2 y luego promueve la unión de IL-13 a IL13Rα1, activando así el transductor y activador de señal de la quinasa Janus (JAK). de la vía de transcripción (STAT) para desencadenar un efecto antitumoral.

Técnicas radiológicas de imagen actuales: RM y PET

La técnica de imagen estándar de oro utilizada es la resonancia magnética debido a su visualización superior de tejidos blandos, lo que permite ver mejor la complejidad y la heterogeneidad de la lesión tumoral que una tomografía computarizada. Las lesiones hipointensas se ven en exploraciones de RM ponderadas en T1, mientras que las lesiones hiperintensas se visualizan en imágenes ponderadas en T2. Los hallazgos habituales en una resonancia magnética con gadolinio de los pacientes muestran un área central de necrosis, rodeada de edema de sustancia blanca. Los tumores generalmente son unifocales, pero también pueden ser multifocales. Técnicas actuales como la RMN multiparamétrica que combina técnicas avanzadas de RMN como DWI, DTI, DSC, DCE, H MRS, Glu-CEST e imágenes APT son útiles para evaluar con precisión la respuesta al tratamiento, particularmente con la llegada de nuevas terapias dirigidas como las oncolíticas. Los avances continuos en la medicina personalizada ayudan a una mejor comprensión y disponibilidad de estas técnicas emergentes de neuroimagen.

Casos en niños y personas mayores de 65 años

En niños, a diferencia de los adultos, es relativamente raro. A pesar de esta rareza, se sabe que el pediátrico es bastante diferente del adulto.​ Estas diferencias tiene que ver con la genética, la efectividad de las terapias adyuvantes y, posiblemente, el pronóstico después del tratamiento. En nuestra página de este tumor en niños encontrará mucha información.

En el caso del glioblastoma multiforme en personas mayores o ancianos, el 50% de los pacientes con este tumor tienen 65 años de edad o más en el momento del diagnóstico (además la incidencia aumenta con la edad). Entre los factores clínicos que afectan el pronóstico, la edad avanzada y el estado general se han asociado con una supervivencia menor. Debido al aumento continuo de la esperanza de vida, se espera una calidad de vida óptima incluso en la edad avanzada. Como es más frecuente en pacientes de edad avanzada,  a menudo se les impide recibir un tratamiento eficiente debido a la preocupación de una peor tolerancia.  La resección es una opción de tratamiento aceptable para la recurrencia en algunos casos. La evaluación individual del estado médico de los pacientes, así como las posibilidades de tolerar la anestesia general, deben realizarse a través de un  consejo interdisciplinario. Si se cumplen estos requisitos, se beneficiarían de una nueva resección. Este tipo presenta peculiaridades tanto para el diagnóstico como para el tratamiento que se describen en detalle en nuestra página glioblastoma multiforme en ancianos.

Los retos actuales siguen siendo enormes. En 10 años se ha avanzado poco en mejorar la supervivencia y muchos casos siguen siendo inoperables, ya sea por la localización del tumor o por el tipo de paciente como los niños o ancianos. Algunas de las últimas técnicas más modernas como la terapia térmica con láser para tratar tumores profundos o el uso de estrategias para abrir la barrera hematoencefálica de manera que facilite el transporte de terapias dirigidas como son los ultrasonidos de baja intensidad se están estudiando intensamente y hace que se vislumbre una nueva época con mejores recursos contra esta enfermedad. Algunos de estos avances para casos inoperables los puede encontrar en nuestra página del tipo inoperable.

Causas

Tanto los factores ambientales como los intrínsecos del paciente pueden influir en el riesgo de desarrollarlo. Un factor de riesgo establecido es la exposición previa a radiación ionizante en el SNC. El lapso de tiempo entre la radiación y el desarrollo del glioblastoma puede variar de años a décadas. A diferencia de otros cánceres, no existe una firma histológica o molecular que sea patognomónica para el glioblastoma inducido por radiación. La afección se observa en varios síndromes de cáncer hereditario, incluido el síndrome de Lynch (con mutaciones en MSH2 , MLH1 , MSH6 , PMS2 ) y el síndrome de Li-Fraumeni (con mutaciones en TP53). Si bien las mutaciones en algunos genes supresores de tumores aumentan el riesgo de susceptibilidad, la presencia de un trastorno alérgico parece estar asociada con una menor incidencia de glioma, incluido el glioblastoma, en varios estudios epidemiológicos y preclínicos.

A pesar de un estudio extenso, el origen celular del glioblastoma y el mecanismo fisiopatológico de la gliomagenesis siguen siendo inciertos. La investigación sobre la célula de origen a menudo implica apuntar a diferentes poblaciones de células precursoras en modelos de ratones transgénicos y explora los efectos de estas intervenciones en el desarrollo del glioma. Sin embargo, el pensamiento contemporáneo favorece las células pluripotentes primitivas, incluidas las células madre neurales, las células precursoras gliales y las células precursoras de oligodendrocitos.

Página actualizada el 28 de Octubre de 2020

Málaga, España (Spain)

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