Última actualización  de glioblastoma el 29 de Marzo de 2020

Málaga, España (Spain)

Glioblastoma multiforme grado 4

28/Marzo/2020

Glioblastoma multiforme grado 4 es el tumor cerebral primario maligno más frecuente del sistema nervioso central en adultos con una incidencia anual de 3 casos por 100.000 habitantes comprendiendo el 80% de todos los astrocitomas malignos. La incidencia del glioblastoma grado 4 o IV aumenta dramáticamente después de los 54 años y alcanza una incidencia máxima de 15 casos por 100.000 habitantes a la edad de 75 a 84 años.

 

El glioblastoma multiforme grado 4 fue diagnosticado en 12000 personas en Estados Unidos en el año 2016, con una tasa de supervivencia a los 5 años del 5%. A pesar de un esfuerzo considerable, solo algunos casos presentan una vida prolongada, estando relacionada con el descubrimiento de dos biomarcadores pronósticos: mutación en la isocitrato deshidrogenasa y metilación del promotor del gen de la enzima O6-metilguanina-metiltransferasa.

La historia del glioblastoma multiforme grado 4 ha sido muy complicada, mal entendida y solo unos pocos destacaron en esta labor a pesar de las dificultades materiales, técnicas y de información precaria de que se disponía en otras épocas, lo que hace a ciertos personajes verdaderos héroes poco reconocidos, y que a día de hoy no se han podido demostrar todas sus teorías. Las representaciones macroscópicas e histológicas de los tumores gliales a menudo se atribuyen a Virchow, y aunque la primera descripción histológica verdadera es verdaderamente suya, las descripciones macroscópicas se remontan a principios del siglo XIX, con su clasificación e histogénesis atribuidas a Percival Bailey y Harvey Cushing. Sin lugar a dudas, el investigador más destacado y menos acreditado en el campo de la patobiología fue el neuropatólogo alemán Hans Joachim Scherer. Su enfoque sistemático condujo a conclusiones, algunas de las cuales se han explicado molecularmente hoy, mientras que otras todavía se están investigando ampliamente.

Clásicamente se ha dicho que muchos de los pacientes mueren en los 2 años siguientes tras su aparición y el tiempo de supervivencia, en general, es inferior a un año a partir de la fecha de diagnóstico. Esta información, está actualmente en revisión, ya que hay tipos de glioblastoma multiforme grado 4 con mejor pronóstico dependiendo del tipo molecular y genético. Los registros tradicionales están basados en clasificaciones antiguas para calcular estos datos y actualmente estamos viendo supervivencias más largas cuando el tratamiento es adecuado a cada subtipo.

La rapidez en el inicio del tratamiento es crucial para mejorar la calidad de vida, combinando múltiples estrategias como la inhibición de células madre que actualmente se investiga.

Los factores pronósticos del glioblastoma grado 4 que afectan la supervivencia incluyen la edad (peor cuanto más mayor), el estado funcional mediante la escala de Karnofsky (peor cuanto más baja), la administración de quimioterapia, la dosis total de radiación, la ubicación del tumor en el cerebro y la capacidad de resección completa del tumor. A estos factores clásicos hay que añadir los nuevos datos relacionados con los tipos moleculares y genéticos como por ejemplo el IDH o la mutación del promotor del gen de la enzima MGMT.

 

El de alto grado es un glioblastoma multiforme grado 4 cerebral, a menudo rápidamente progresivo. Se dividen en anaplásicos o glioblastomas multiformes según sus características histopatológicas y moleculares.

 

Los síntomas neurológicos son diferentes según la ubicación del tumor dentro del cerebro y el momento de la evolución de la enfermedad. En nuestra página de síntomas puede encontrar mucha información al respecto.

 

La resonancia magnética cerebral es necesaria para el diagnóstico y proporciona la imagen de una lesión dentro del cerebro, pero es esencial, hoy en día, un diagnóstico de tejido mediante biopsia para conocer el tipo y distinguirlo de otros que pueden semejarse y hacer el tratamiento. Los tipos  los describimos en nuestra página de tipos.

La biopsia cerebral estereotáctica guiada por imagen es un procedimiento de diagnóstico preciso y seguro en pacientes con lesiones localizadas en áreas no resecables o de difícil acceso del cerebro, como los ganglios basales o el tálamo. El diagnóstico se realiza en el 90 por ciento de los casos con este método. Las complicaciones ocurren en el 15 por ciento de los casos, déficits neurológicos transitorios (10%), hemorragia en el sitio de la biopsia (8%) y déficits neurológicos permanentes (4%). La mortalidad es 1-2 %.

Tanto la tomografía por emisión de positrones como la espectroscopía de resonancia magnética se han utilizado para identificar las áreas metabólicamente activas del tumor, aumentando así la precisión de la biopsia  estereotáctica.

 

Hoy en día es cada vez más importante realizar un diagnóstico histológico y molecular para poder optar a un tratamiento adecuado para el glioblastoma grado 4. Esto se puede lograr en el momento de la extirpación quirúrgica o mediante una biopsia. La biopsia sola se usa en situaciones en que el tumor no se puede extraer o cuando las condiciones del paciente no permitan una cirugía segura. Para los pacientes que se operan, se debe hacer una resonancia magnética cerebral en las 24 a 48 horas posteriores a la operación para saber exactamente lo que se ha extirpado.

 

La aplicación de la biopsia líquida para diagnosticar el glioblastoma grado 4 y evaluar la respuesta ha crecido en los últimos 5 años. El análisis de biopsia líquida brinda la oportunidad de obtener información molecular complementaria de diferentes fluidos corporales que pueden permitir un mejor manejo de los pacientes. Además del análisis citológico y bioquímico del líquido cefalorraquídeo para el glioblastoma multiforme grado 4 aún se encuentra en su etapa inicial. Se busca cada vez más la identificación y la caracterización más amplia de las células y proteínas tumorales, pero también del ADN tumoral circulante y las diferentes formas de ARN en el LCR para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de pacientes. Además, la utilidad para monitorizar las respuestas al tratamiento de pacientes está comenzando a ser investigada.

 

Para pacientes recién diagnosticados se recomienda la resección quirúrgica máxima sin producir daños neurológicos. Aunque se prefiere la resección total siempre que sea posible, puede ser necesaria una extirpación subtotal o una biopsia sola, dependiendo de la localización y el estado del paciente. Después se añade quimioterapia y radioterapia de acuerdo a los estándares del protocolo Stupp.

Los síntomas de presentación dependen de la ubicación y el tamaño del glioblastoma grado 4 y son similares a los producidos por otros tumores cerebrales primarios y metastásicos. Los pacientes generalmente presentan dolores de cabeza progresivos que evolucionan en el transcurso de días a semanas:

  • Dolor de cabeza (50 a 60 %).

  • Convulsiones (20 a 50 %).

  • Pérdida de memoria, debilidad motora, alteraciones visuales, déficit del lenguaje, problemas cognitivos y de la personalidad (de un 10 a 40 %).

La gran mayoría de los pacientes no tienen antecedentes familiares de tumores cerebrales o factores de riesgo identificables para el glioblastoma multiforme grado 4 hereditario. Existen casos donde aparecen en síndromes de predisposición tumoral como el síndrome de Li-Fraumeni, el síndrome de Lynch (cáncer colorrectal sin poliposis) o el síndrome de deficiencia de reparación de desajuste constitucional. En la mayoría de estos casos, los antecedentes familiares son notables para múltiples familiares de primer y segundo grado que presentan diversos cánceres de inicio temprano. Por lo general, a estos pacientes y familiares necesitan asesoramiento genético. Muy poco se sabe sobre los factores genéticos de los glioblastomas multiformes que aparecen en la misma familia en ausencia de un síndrome genético reconocido, pero están descritos varios casos.

Conocer el tipo molecular del glioblastoma grado 4 es cada vez más importante para mejorar el tratamiento. La evaluación patológica de rutina de las muestras debe incluir estudios mutacionales de IDH y, en casos seleccionados, análisis de codeleción 1p/19q para permitir un diagnóstico integrado. Esto influye defitivamente en el pronóstico y tratamiento.

La mutación IDH más común y analizada actualmente es la IDH1 R132H. Si el IDH1 mutante R132H es negativo, el análisis de IDH2 debe priorizarse en todos los pacientes con gliomas de grado III y en pacientes más jóvenes (<55 años) con el grado IV, ya que la distinción entre tumores IDH-mutantes e IDH-wildtype tiene diferencias de supervivencia importantes y es fundamental para un diagnóstico integrado. En cambio, la secuenciación de IDH en pacientes mayores de 55 años no es necesaria porque las mutaciones de IDH se consideran raras en este grupo de edad.

Las muestras obtenidas para la biopsia del glioblastoma grado 4 también deben analizarse para determinar el estado de metilación del promotor del gen de la enzima O6-metilguanina-ADN metiltransferasa. Si bien no es necesario para el diagnóstico, los resultados son útiles para el pronóstico y predicen la respuesta a la quimioterapia con agentes alquilantes. Esto no solo optimiza el tratamiento en general, sino que en pacientes mayores, ancianos o con un estado general regular, donde es muy importante tener en cuenta los efectos secundarios del tratamiento permite evitar la temozolomida cuando no son metilados. En nuestra página de tratamiento podrá informarse de como se seleccionan los tratamientos según la edad y la metilación.

 

Los tests diseñados para las muestras a menudo incluyen la detección de los genes de cáncer más frecuentes, algunos de los cuales se identifican ocasionalmente como BRAF V600E y pueden permitir el acceso a ensayos clínicos de medicamentos específicos relevantes. La detección de fusiones de genes oncogénicos, como las fusiones del receptor neurotrófico tirosina quinasa o la proteína 3 que contiene la bobina en espiral ácida transformadora del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3, también puede identificar objetivos relevantes y permitir entrar en estos ensayos.

Recientemente, el rápido avance en la inmunoterapia ha proporcionado nuevas opciones para el tratamiento. Las vacunas estimulan la respuesta inmune específica contra el tumor mediante la inyección de antígenos especiales o virus oncolíticos inyectados dentro del glioblastoma. Las vacunas peptídicas implican la inyección de antígenos específicos de un tumor, como EGFRv-III o proteínas de choque térmico. Las vacunas basadas en células, que incluyen principalmente las vacunas de células dendríticas y las vacunas de células tumorales, implican inyecciones de células modificadas ex vivo. A pesar de los resultados alentadores de los ensayos clínicos de fase I/II, hasta la fecha no se han notificado ensayos clínicos de fase III confirmados que impliquen una inmunoterapia segura y eficiente, estando restringidos estos tratamientos a ensayos clínicos todavía en estudio. En nuestra página de inmunoterapia, vacunas o virus oncolíticos encontrará información actual.

La manera en que los virus oncolíticos actúan en las células tumorales del glioblastoma depende de un efecto citotóxico inicial directo contra las células  infectadas y la posterior activación de las respuestas de las células inmunes. Recientemente se ha visto que hay una correlación directa significativa entre la reducción mediada por el virus herpes simple oncolítico en el volumen tumoral y el aumento de la infiltración de células T CD8+ específicas para el antígeno viral y tumoral. Estos hallazgos indican que la citotoxicidad de las células T CD8+ contra antígenos tumorales y virales son un mecanismo importante. Sin embargo, persiste la incertidumbre con respecto a las circunstancias bajo las cuales el sistema inmunitario ayuda a eliminar las células tumorales o inhibe el crecimiento a través de la actuación viral rápida, lo que lleva a la interrupción de la respuesta inmunitaria mantenida a lo largo del tiempo. Esto hace que cada vez se plantee una estrategia basada en la actuación en multiples niveles y vías bioquímicas y celulares del tumor.  

Técnicas actuales como La RMN multiparamétrica que combina técnicas avanzadas de RMN como DWI, DTI, DSC, DCE, H MRS, Glu-CEST e imágenes APT son útiles para evaluar con precisión la respuesta al tratamiento del grado 4, particularmente con la llegada de nuevas terapias dirigidas como las oncolíticas. Los avances continuos en la medicina personalizada ayudan a una mejor comprensión y disponibilidad de estas técnicas emergentes de neuroimagen.

El glioblastoma multiforme grado 4 en niños, a diferencia de los adultos, es relativamente raro. A pesar de esta rareza, se sabe que el pediátrico es bastante diferente del adulto.​ Estas diferencias tiene que ver con la genética, la efectividad de las terapias adyuvantes y, posiblemente, el pronóstico después del tratamiento. En nuestra página de este tumor en niños encontrará mucha información.

En el caso de los glioblastomas multiformes en personas mayores o ancianos, el 50% de los pacientes con este tumor tienen 65 años de edad o más en el momento del diagnóstico (además la incidencia aumenta con la edad). Entre los factores clínicos que afectan el pronóstico, la edad avanzada y el estado general se han asociado con una supervivencia menor. Este tipo presenta peculiaridades tanto para el diagnóstico como para el tratamiento que se describen en detalle en nuestra página glioblastoma multiforme en ancianos.

Los retos actuales siguen siendo enormes. En 10 años se ha avanzado poco en mejorar la supervivencia del glioblastoma grado 4 y muchos casos siguen siendo inoperables, ya sea por la localización del tumor o por el tipo de paciente como los niños o ancianos. Algunas de las últimas técnicas más modernas como la terapia térmica con láser para tratar tumores profundos o el uso de estrategias para abrir la barrera hematoencefálica de manera que facilite el transporte de terapias dirigidas como son los ultrasonidos de baja intensidad se están estudiando intensamente y hace que se vislumbre una nueva época con mejores recursos contra esta enfermedad. Algunos de estos avances para casos inoperables los puede encontrar en nuestra página de glioblastoma multiforme inoperable.

Bibliografía

Polio to the rescue; New frontiers in glioblastoma multiforme treatment SS Bukhari, A Darbar, MS Shamim - JPMA, 2020 - jpma.org.pk

Early Residual Tumor: Postoperative MR Follow-Up in Glioblastoma Multiforme L Cirillo, A Bacci, R Agati, M Leonardi - Imaging Gliomas After Treatment, 2020 – Springer

 

Stable Disease: 3T Multimodal MR Follow-Up in Glioblastoma Multiforme T Scarabino, T Popolizio, S Pollice, V D'Angelo… - Imaging Gliomas After …, 2020 - Springer

 

Glioblastoma Multiforme Stem Cell Cycle Arrest by Alkylaminophenol Through the Modulation of EGFR and CSC Signaling Pathways P Doan, A MusaA Murugesan, V Sipilä, NR Candeias… - Cells, 2020 - mdpi.com

 

Combined-therapeutic strategies synergistically potentiate glioblastoma multiforme treatment via nanotechnology J Yang, Z Shi, R Liu, Y Wu, X Zhang - Theranostics, 2020 - ncbi.nlm.nih.gov

Using Light for Therapy of glioblastoma multiforme A Vasilev, R Sofi, R Rahman, SJ Smith… - Brain Sciences, 2020 - mdpi.com

Cold Atmospheric Plasma induces silver nanoparticle uptake, oxidative dissolution and enhanced cytotoxicity in glioblastoma multiforme cells E Manaloto- BioRxiv, 2020 - biorxiv.or

Glioblastoma multiforme Stem Cell Cycle Arrest by Alkylaminophenol Through the Modulation of EGFR and CSC Signaling Pathways P Doan, A Musa, - Cells, 2020 - mdpi.com

Proposing a Tandem AND gate CAR T cell Targeting Glioblastoma Multiforme M Sabahi, P Jabbari, MA Haghighi, S Soltani… - Medical …, 2020 - Elsevier

Translating basic science discoveries into improved outcomes for glioblastoma multiforme PB Dirks- Clinical Cancer …, 2020 – AACR

Astrocytes enhance glioblastoma multiforme growth A Mega - Glia, 2020 - Wiley Online Library

Zika Virus Targets glioblastoma multiforme Stem Cells through a SOX2-Integrin αvβ5 Axis Z Zhu- Cell Stem Cell, 2020 – Elsevier

Outer Radial Glia-like Cancer Stem Cells Contribute to Heterogeneity of  A Bhaduri, - Cell Stem Cell, 2020 – Elsevier

Early Residual Tumor: Postoperative MR Follow-Up in  L Cirillo, 2020 – Springer

Stem Cells: Driving Resilience through Chaos BC Prager, S Bhargava, - Trends in Cancer, 2020 - Elsevier

Nanocarrier-based drug combination therapy for glioblastoma multiforme M Zhao, - Theranostics, 2020 - ncbi.nlm.nih.gov