Oligodendroglioma

Oligodendroglioma es un glioma de infiltración difusa, de crecimiento lento, tiene la mutación IDH y codeleción 1p/19q. Los oligodendrogliomas tienen 2 variantes, una de grado II benigna y otra de grado III más agresiva.

Presenta una alta frecuencia de mutaciones IDH1/2, particularmente en los casos que tienen la alteración genética característica, la codeleción 1p/19q. La codeleción 1p/19q, junto a la presencia de los genes supresores de tumores FUBP1 y CIC, el promotor TERT y las variantes IDH1/2, representan una constelación única de aberraciones genéticas que distinguen estos tumores no solo de otros gliomas, sino de la mayoría de los otros cánceres humanos. Sin embargo, la comprensión de la biología de estos tumores y los mecanismos moleculares en juego durante la terapia son extremadamente limitados.

El oligodendroglioma (grado II de la OMS) es un tumor de crecimiento lento y de infiltración difusa con mutación IDH1/2 y co-deleción de los brazos cromosómicos 1p y 19q. Afecta a adultos (edad media: 40-45 años) e involucra la corteza y la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales (lóbulo frontal en 50-65% de todos los casos). La incidencia anual de tumores oligodendrogliales, es aproximadamente 0,3 por cada 100.000 individuos. Alrededor del 5-10% de todos los gliomas son tumores oligodendrogliales. La incidencia alcanza un máximo entre 35 y 45 años de edad y son raros en niños. La mayoría aparecen en los hemisferios cerebrales, más comúnmente el lóbulo frontal. Están típicamente en la sustancia blanca, pero la extensión a la corteza cerebral es común. En raras ocasiones pueden desarrollarse en el cerebelo, el tronco cerebral o la médula espinal. Las calcificaciones se encuentran con frecuencia. Las zonas de degeneración mucoide, cambios quísticos y las hemorragias intratumorales no son infrecuentes.

El oligodendroglioma anaplásico (III de la OMS) tiene mutación IDH y co-deleción 1p/19q con características histológicas focales o difusas de anaplasia (en particular, proliferación microvascular patológica y actividad. Representan la mitad de todos los casos diagnosticados y suelen ser más frecuentes en el lóbulo frontal y temporal.

Esperanza de vida y pronóstico del oligodendroglioma grado III

La edad media en el momento del diagnóstico es de 50 años y el 55% son varones. El 60% de los pacientes están casados ​​y el 87% de raza blanca. El 10% tienen un diagnóstico de al menos otra neoplasia maligna primaria. El 88% de los pacientes se someten a  cirugía. Los pacientes operados tienen un mejor pronóstico en comparación con aquellos que no reciben cirugía. La supervivencia general a 1, 3, 5 y 10 años es de 79%, 60%, 50% y 36%, respectivamente. El análisis de Kaplan-Meier indicó que la edad menor de 52 años, el estado civil casado y el tratamiento quirúrgico se asociaron con mejor supervivencia, mientras que el sexo y la raza no.

 

En un estudio reciente, que analizó pacientes mayores, antes de la estratificación, la cuarta década y los pacientes de 65 a 74 años en momento del diagnóstico tuvieron la mortalidad más baja, mientras que más a partir de los 85 años tuvieron la más alta. Además, las mujeres tenían menor mortalidad que los hombres y la cirugía realizada resultó en una menor mortalidad en el análisis univariante, pero no en el multivariante. Sin embargo, después de la estratificación, los análisis multivariantes mostraron menos mortalidad cuando se realizaba cirugía, pero las diferencias entre décadas y el sexo ya no se detectaron. Del mismo modo, en los pacientes de 65 a 74 años de diagnóstico continuaron teniendo la mortalidad más baja, mientras que más de 85 años continuaron teniendo la mayor. 

Síntomas, incidencia y edad

La incidencia anual del tipo IDH y con codeleción 1p/19q (incluidas las formas anaplásicas), representa el 4.9% de los tumores cerebrales malignos en adultos, con una incidencia de 1-2 casos por millón por año. Representa alrededor del 5-10% de todos los gliomas. La incidencia alcanza un máximo entre los 34 y 44 años de edad. Estos tumores son raros en niños.

Las crisis epilépticas suelen ser la presentación habitual. Dependiendo de la localización puede variar la presencia de otros síntomas como la cefalea, paresias motoras o dificultad en el habla.

 

Microscopia y localización

La mayoría de los tumores surgen en los hemisferios cerebrales, sobre todo el lóbulo frontal. La masa tumoral se localiza típicamente en la sustancia blanca, pero la extensión a la corteza cerebral es frecuente. En raras ocasiones, los oligodendrogliomas se desarrollan en el cerebelo, el tallo cerebral o la médula espinal. Macroscópicamente, los tumores aparecen como tumores blandos de color rosa grisáceo. Las calcificaciones se encuentran con frecuencia. Pueden tener áreas de degeneración mucoide, cambios quísticos y hemorragias intratumorales.

 

Histopatología

La célula de origen se ha debatido durante mucho tiempo, con posibilidades que incluyen células madre cancerosas y la célula progenitora de oligodendrocitos. Los tipo IDH y con codeleción 1p/19q son moderadamente celulares, que infiltran difusamente y son de grado II de la OMS. Se componen de células isomórficas con núcleos redondos e hipercromáticos. Después de la fijación con formalina y la incrustación en parafina, las células tumorales sufren hinchazón apareciendo como células claras y núcleos esféricos centrales y bordes celulares bien definidos, la llamada apariencia de panal. Este artefacto útil para diagnóstico, está ausente en preparaciones de frotis y secciones congeladas, lo que dificulta un diagnóstico intraoperatorio definitivo. Pueden contener pequeñas células gemistocíticas que son GFAP-positivas. Un componente astrocítico puede estar presente y es compatible con el diagnóstico cuando el análisis molecular muestra la mutación de la IDH y la coleción 1p/19q. Las microcalcificaciones en el tejido tumoral y/o el cerebro circundante son comunes. Otras características degenerativas incluyen la deposición de mucina extracelular y la formación de microquistes. Muestra un patrón típico de vascularización que consiste en una densa red de capilares ramificados que se asemeja a las alambradas de pollo. La infiltración de la corteza es frecuente, de células tumorales formando estructuras secundarias, como satellitosis perineuronal, agregaciones perivasculares y acumulos subpiales.

 

Inmunohistoquímica

Son positivos para S-100, MAP2 y Olig2. Pueden estar presentes pequeños gemistocitos con GFAP positivos y oligodendrocitos gliofibrilares. La positividad para R132H se observa en la mayoría de los tumores, y la expresión de ATRX nuclear generalmente se conserva, mientras que la tinción nuclear p53 está ausente o escasa. El índice MIB1 es bajo (<5%).

 

Diagnóstico diferencial

Se debe hacer un diagnóstico diferencial con lesiones reactivas ricas en macrófagos (enfermedades desmielinizantes o infartos cerebrales) así como otros tipos de tumores que pueden presentarse con células claras, como ependimoma de células claras, neurocitoma, tumores neuroepiteliales disembrioplásicos (DNT), meningioma de células claras y el carcinoma metastásico de células claras, que se logra mediante la demostración de la mutación de la IDH y la coleción 1p/19q.

Neuroimagen

A pesar de los avances recientes en neuroimagen, la mayoría de las imágenes neurooncológicas, desde el diagnóstico hasta la vigilancia del oligodendroglioma, se realizan con imágenes de resonancia magnética morfológicas convencionales. El fluoro-2-deoxy-glucosa [18 F] fue el primer radiotrazador de tomografía por emisión de positrones (PET) utilizado en neuro-oncología, sin embargo, los agentes más nuevos, incluidos los radiotrazadores PET de aminoácidos, han demostrado un mejor rendimiento en muchos aspectos de neuro-oncología. La metionina [ 11 C] es el radiotrazador de aminoácidos más estudiado para el estudio, y muestra un alto contraste entre el tumor y el cerebro normal, lo que lo convierte en una excelente modalidad de imagen en neuro-oncología. Tanto los de grado II como III de la OMS demuestran ser muy útiles y el PET metionina agrega un valor sustancial para reducir el diagnóstico diferencial, planificar la resección quirúrgica y la radioterapia, monitorear la respuesta al tratamiento y evaluar la recurrencia del tumor. La información adicional que proporciona el PET-metionina cuando se combina con 2-[18F] fluoro-2-desoxi-d-glucosa puede permitir un tratamiento más personalizado y conducir a mejores resultados.

 

Patología molecular

La combinación de la mutación IDH y la codeleción 1p/19q define estos tumores. La codeleción característica 1p y 19q se debe a una translocación desequilibrada t (1;19) (q10; p10). La pérdida del cromosoma 4 son la segunda aberración cromosómica más común. La mayoría de los tumores además conllevan mutaciones promotoras de TERT, mientras que las mutaciones ATRX y TP53 suelen estar ausentes. Las mutaciones (CIC) en 19q también son comunes, mientras que las mutaciones en el gen de la proteína 1 (FUBP1) en 1p se limitan a aproximadamente un tercio de los tumores. Los oligodendrogliomas IDH y 1p/19q muestran g-CIMP y metilación del promotor MGMT.

Tratamiento del oligodendroglioma

Aunque menos agresivos que otros tumores del sistema nervioso central, en general, siguen siendo incurables, a pesar del tratamiento con radioterapia y quimioterapia. 

 

Al ser un grado II, el pronóstico es bueno y la resección quirúrgica es fundamental. Si la extirpación es completa, únicamente se recomienda el seguimiento.

El tratamiento para pacientes con oligodendroglioma pediátrico es predominantemente quirúrgico. Los resultados generales de supervivencia son favorables en niños en comparación a los adultos, aunque esta ventaja de supervivencia no parece ser válida para los tipos anaplásicos. En general, los casos pediátricos responden menos a la quimioterapia adyuvante y a la radiación que los tumores adultos, y la resección quirúrgica agresiva es la clave para lograr un resultado favorable a largo plazo.

 

Si la resección es incompleta, el tratamiento se puede acompañar de quimioterapia y radioterapia.

Recientemente se ha dicho que la resección máxima no está asociada a una mejor supervivencia. Este hallazgo contrasta con la asociación documentada entre resección máxima y la supervivencia general en el astrocitoma anaplásico y el glioblastoma. Los autores sugieren que esta diferencia puede reflejar la sensibilidad a la quimioterapia en comparación con los astrocitomas.

El tratamiento del oligodendroglioma recién diagnosticado ha sido controvertido en la última década por múltiples estudios que demuestran que la adición de quimioterapia a la radioterapia produce un beneficio de supervivencia significativo. Si bien la evidencia más directa proviene de ensayos clínicos que utilizaron PCV, un régimen de quimioterapia que consiste en procarbazina, CCNU (lomustina) y vincristina, hay evidencia adicional que sugiere que el agente oral temozolomida (TMZ), que es mejor tolerado y logísticamente más simple que PCV, también puede ser efectivo. La falta de datos comparativos directos disponibles actualmente para PCV vs TMZ da como resultado una diversidad de prácticas.

Según un reciente estudio, los pacientes con oligodendroglioma tienen un mayor riesgo de desarrollar radionecrosis. La incidencia aumenta con el aumento de la dosis de radiación pero no con astrocitoma. La radionecrosis generalmente aparece dentro de los 24 meses posteriores a la radioterapia. Los pacientes que reciben> 54 Gy tienen mayor riesgo.

Las mutaciones del gen CIC, ubicadas en el cromosoma 19q, se observan en el 60% de los casos con codeleción 1p19q y se han relacionado con una peor supervivencia.  Los inhibidores de MEK tienen efectos antitumorales en las líneas celulares, con una mayor sensibilidad en las células mutantes CIC.  Recientemente se ha demostrado que las células mutantes CIC tienen una mayor expresión de pERK en comparación con las células de tipo salvaje CIC, lo que indica que la ruta MAPK es más activa en las células mutantes CIC. En general, pudimos demostrar que los inhibidores de MEK tienen efectos antitumorales en las líneas celulares, con una mayor sensibilidad en las células mutantes CIC. 

Según una revisión reciente, retrasar la radioterapia para pacientes seleccionados parece seguro. La quimioterapia adyuvante no retrasa la radioterapia de rescate en comparación con la simple observación e incluso puede estar asociada con menos tiempo de enfermedad libre de progresión después de la radioterapia.

Bibliografía recomendada

 

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Predictive Biomarkers and Targeted Therapies in Adult Brain Cancers JM Bonnin - Predictive Biomarkers in Oncology, 2019 - Springer

Página actualizada el 17 de Septiembre de 2020

Málaga, España (Spain)

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