Quimioterapia del glioblastoma

Aspectos generales

El tratamiento estándar actual para los pacientes con glioblastoma de nueva aparición es la cirugía con la máxima resección tumoral posible seguida de temozolomida concomitante (75 mg/m2/día durante 6 semanas) y radioterapia (60 Gy en 30 fracciones). A continuación, seis ciclos de mantenimiento de temozolomida (150–200 mg/m2/día durante los primeros 5 días de cada ciclo de 28 días).

 

El tratamiento con de radioterapia con temozolomida concomitante y adyuvante se introdujo inicialmente para seis ciclos, sin embargo, en muchos centros continúan más de 6 ciclos, sin un claro beneficio en el momento actual.

Los pacientes con ausencia de metilación del promotor de la MGMT responden peor a la temozolomida. El estado de metilación del promotor es util sobre todo en pacientes de edad avanzada, ya que, en estos casos, se puede valorar el tratamiento con temozolomida.

Temozolomida

 La temozolomida es un agente alquilante que se toma por vía oral y se dosifica en función de la superficie corporal (m2).

 

Durante la radioterapia fraccionada, se administra diariamente (siete días por semana) a una dosis de 75 mg/m2. Se toma con el estómago vacío, o al menos dos horas después de la última comida.

Para mejorar la sinergia con la radioterapia, algunos especialistas aconsejan la toma una hora antes de recibir la radioterapia. Otros la pautan regularmente a la misma hora antes del desayuno o dos horas después de cenar.

Durante el tratamiento concomitante se realizan análisis semanales para vigilar las plaquetas y los neutrófilos por el riesgo de pancitopenia.

El primer ciclo post-radioterapia de temozolomida comienza cuatro semanas después de la finalización de la radioterapia y se administra a una dosis de 150 mg/m2 diariamente durante cinco días de un ciclo de 28 días. Si los análisis están bien, los siguientes ciclos hasta completar 6 se realizan a una dosis de 200mg/m2. Los días 21 y 28 de cada ciclo se repiten los análisis vigilando también parámetros metabólicos y hepáticos.

Como antieméticos se utiliza el ondansetron 4-8mg 30 min. antes de cada dosis.

Se requiere profilaxis antimicrobiana para la neumonía pneumocística durante la fase de radioterapia concomitante, incluso en pacientes que no están tomando glucocorticoides. La profilaxis se suele continuar hasta que los linfocitos se hayan recuperado a > 800/microL.

La incidencia de toxicidad hematológica debida a temozolomida es aproximadamente dos o tres veces mayor en mujeres que en hombres por razones que aún no están claras.

 

La trombocitopenia de intensidad moderada o severa es el efecto adverso hematológico más frecuente, que ocurre aproximadamente en el 10 a 20 por ciento de los pacientes. Durante la fase concomitante del tratamiento, debiéndose suspender si el recuento de plaquetas cae por debajo de 100000/microL.

La radioterapia no aumenta el riesgo de sangrado y se puede continuar con seguridad durante los periodos de trombocitopenia leve a moderada. En pacientes con trombocitopenia grave (p. ej., cuenta con menos de 10.000 a 20000/microL), algunos especialistas la suspenden temporalmente hasta que se recuperan los parámetros hematológicos.

La linfopenia y neutropenias de moderada a severa intensidad ocurren en un 15 por ciento de los pacientes, y hasta el 75 por ciento de los pacientes tienen un recuento de células T CD4 + inferior a 300 células por mm3 tras seis semanas de temozolomida diaria con radioterapia concomitante.

Igualmente, debido a la depleción de linfocitos T CD4 +, los pacientes están en riesgo de neumonía por Pneumocystis; el riesgo aumenta en los pacientes que reciben corticoides. Todos los pacientes tratados con temozolomida durante la radiación deben recibir profilaxis para la neumonía por Pneumocystis hasta que la linfopenia mejore.

Los efectos secundarios (no hematológicos) más frecuentes de la temozolomida son náuseas, anorexia y fatiga. También se han descrito casos de hepatotoxicidad grave.

 

Administración conjunta de temozolomida y lomustine

En el ensayo clinico CeTeG/NOA-09, se realizó un tratamiento combinado de temozolomida y lomustina en pacientes con glioblastoma de nueva aparición, observando aumento de la supervivencia e de 15 meses más que los tratados solo con temozolomida. Se utilizó en ciclos de seis semanas a partir de la primera semana del inicio de la radioterapia:

-Lomustine (CCNU) 100 mg/m2 oral el primer día.

-Temozolomida 100 mg/m2 del segundo al sexto día.

La lomustina es un agente alquilante con toxicidades hematológicas superpuestas a la temozolomida aumentando el riesgo de mielosupresión severa.

 

Otros posibles efectos secundarios no hematológicos incluyen estomatitis, alopecia, azotemia progresiva y nefrotoxicidad, y hepatotoxicidad. Pueden ocurrir infiltrados pulmonares y/o fibrosis, generalmente a dosis acumulativas de > 1000 mg/m, y se aconseja la monitorización seriada de las pruebas de función pulmonar.

Implantes de carmustina

Los implantes de carmustina (Gliadel) han sido aprobados para ponerlos tras la resección del glioblastoma.

Los implantes colocados en el lecho tumoral, después de una resección tumoral completa o casi completa, han sido aprobadas por la FDA para el tratamiento de primera línea de glioblastoma y glioma anaplásico. Sin embargo, su uso sigue siendo controvertido debido al escaso beneficio de supervivencia, los efectos adversos y el precio. No se usa en todos los centros.

Faltan datos para respaldar una clara ventaja de supervivencia en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado. Además, no se ha estudiado del todo su seguridad cuando se combina con radioterapia y temozolomida.

En el momento actual, no se recomienda su uso en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado si no es dentro de un ensayo clínico controlado.

 

Bevacizumab

Es un anticuerpo monoclonal que se une al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), No se recomienda de manera standard en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado.

 

Aunque el bevacizumab tiene potentes efectos contra el edema cerebral que pueden mejorar el estado clínico y reducir el uso de glucocorticoides, no mejora la supervivencia global cuando se utiliza como parte del tratamiento inicial y además aumenta el riesgo de toxicidad.

Selección del tratamiento

La selección adecuada del tratamiento postquirúrgico depende cada vez más de la biología molecular del tumor obtenida tras su análisis en el laboratorio.

Para el glioblastoma, las muestras tumorales obtenidas se deben analizar para buscar mutaciones de la Isocitrato deshidrogenasa tipo 1 o tipo 2 (IDH1/2) (particularmente en pacientes de < 55 años de edad) y el promotor metilado de la O6 methylguanine-DNA metiltransferasa (MGMT).

La presencia de una mutación IDH1/2 aún no tiene implicaciones en la elección del tratamiento inicial en la práctica clínica, pero sí presenta un pronóstico significativamente mejor y ayuda a clasificar los casos de manera más adecuada.

Además, la mayoría de glioblastomas con la mutación IDH1/2 suelen asociarse a la presencia de la metilación del promotor de la MGMT, que sí que es relevante para la selección del tratamiento, así como el pronóstico.

 

La metilación del promotor del MGMT silencia el gen y por tanto la expresión de la proteína reparadora del ADN de la MGMT, que pronostica una mejor respuesta a la quimioterapia de agentes alquilantes comola temozolomida.

1. Pacientes menores de 70 años con glioblastomas que presentan metilación del promotor de la MGMT

Se recomienda el uso de temozolomida en combinación con radioterapia.

Se puede utilizar un tratamiento alternativo combinado de temozolomida y lomustina en combinación con radioterapia, aunque los datos que apoyan una eficacia mejor son poco concluyentes y puede producir mayor toxicidad.

2. Pacientes menores de 70 años con glioblastomas que no presentan metilación del promotor de la MGMT.

Aunque el pronóstico es peor, se recomienda también el uso de temozolomida en combinación con radioterapia.

Se están investigando activamente alternativas a la temozolomida como el bevacizumab o el bevacizumab sin observar un aumento significativo en la supervivencia

3. Pacientes menores de 70 años con glioblastomas en los que no se conoce el estado de la metilación del promotor de la MGMT.

Esto suele ocurrir en pacientes en los que se realiza una biopsia estereotáxica y debido a la pequeña muestra que se extrae es difícil llevar a cabo el análisis de la metilación.

En estos pacientes se recomienda igualmente, especialmente si son menores de 70 años, el uso de temozolomida en combinación con radioterapia. Debido que entre el 30-40% de los pacientes son metilados y la tolerancia al temozolomida suele ser buena se justifica dicho tratamiento.

4. Adultos mayores con mal estado funcional.

El tratamiento combinado de cirugía más quimioterapia más radioterapia es lo habitual para los pacientes más jóvenes en buen estado general, pero con la edad avanzada los beneficios se equilibran más con los riesgos de toxicidad y efectos secundarios.

Para pacientes mayores con buen estado general y pocas comorbilidades, la temozolomida se puede administrar combinada con un curso de radioterapia externa más corto (p. ej., 40 Gy en 15 fracciones) en lugar de las seis semanas habituales.

La monoterapia con solo radioterapia externa o solo quimioterapia suele ser mejor tolerada en pacientes de edad avanzada con múltiples comorbilidades y mal estado funcional. Es en estos casos donde interesa conocer el estado de la metilación del promotor de la MGMT para seleccionar entre temozolomida o radioterapia fraccionada.

Bibliografía recomendada

Systemic Chemotherapy in Brain Gliomas

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How to integrate immunotherapy into standard of care in glioblastoma

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Glioblastoma cancer stem cell biology: Potential theranostic targets

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What is the Role of Tumor-treating Fields in Newly Diagnosed Glioblastoma?

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Repurposed Drugs in Treating Glioblastoma Multiforme: Clinical Trials Update

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31/Agosto/2019