¿En que situación estamos en estos momentos en el tratamiento del glioblastoma?

Durante el siglo pasado, el tratamiento de tumores malignos del cerebro ha seguido siendo un desafío. El avance en las técnicas neuroquirúrgicas, el descubrimiento de potentes agentes quimioterápicos, los avances en radioterapia, las aplicaciones de la biotecnología y las mejoras en los métodos para mejorar la llegada de las diferentes terapias al lugar efectivo del glioblastoma han llevado a un aumento de la duración de la supervivencia de los pacientes.

Aunque Stanley Cohen identificó y purificó el factor de crecimiento epidérmico (EGF) en 1962, fue solo después del descubrimiento del receptor de EGF que la comunidad científica en general se dio cuenta de la importancia biológica de este factor de crecimiento. 

Igualmente, los estudios citogenéticos realizados por Sandra Bigner y Joakim Mark y sus colaboradores mostraron que la pérdida de una copia del cromosoma 10 es una característica común del glioblastoma. La búsqueda de un gen supresor tumoral en el cromosoma 10 progresó cuando se identificó PTEN y se encontró que estaba frecuentemente mutado en el glioblastoma. Al igual que la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), el PTEN ha atraído un considerable interés general para estudios futuros.

El lento desarrollo de un tratamiento efectivo del se contrasta con la investigación que avanza rápidamente sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la enfermedad. La amplificación y la sobreexpresión de los receptores de tirosina quinasas, particularmente EGFR y PDGFRA, se complementan con mutaciones en las vías de señalización de PI3K, RB1 y p53. Además de encontrar inhibidores para  estas vías, estamos descubriendo la estructura jerárquica de las poblaciones de células tumorales, donde la expansión progresiva del tumor se basa en una subpoblación menor de células madre o células iniciadoras. Encontrar formas de reprogramar estas células y bloquear su autorrenovación es uno de los temas más importantes para futuras investigaciones.

 

Se menciona el avance en la cirugía porque la mayoría de los pacientes con glioblastoma se someten a cirugía y muchas de las otras terapias innovadoras se combinan con la cirugía. Sin embargo, la cura del glioblastoma ha permanecido esquiva porque requiere la destrucción completa del tumor. La ablación quirúrgica radical no es posible en el cerebro e incluso un pequeño tumor residual conduce a una recurrencia rápida que eventualmente mata al paciente.

 

La barrera hematoencefálica (BBB), exclusivo del cerebro, protege al cerebro de su entorno, y se compone de células endoteliales cerebrales que recubren la microvasculatura cerebral, limitando el acceso de los tratamientos al cerebro. A pesar de que la rotura de la BBB que se produce en el centro tumoral, debido al propio tumor ¨al desgarrar¨ los tejidos, la BBB limita o reduce el acceso a la quimioterapia sistémica especialmente en la periferia tumoral, donde las células tumorales invaden la estructura cerebral normal donde la BBB esta intacta y además es donde ¨se cuece¨ toda la resistencia actual a las terapias y donde los investigadores estan poniendo todos los esfuerzos.

Como se mencionó anteriormente, la comprensión actual de la biología molecular del glioblastoma contrasta notablemente con la falta de avances en la terapia. Si uno mira el problema desde el lado positivo, se han identificado varios objetivos potenciales, y ahora solo necesitamos encontrar o desarrollar inhibidores potentes y usar combinaciones de ellos de una manera inteligente. Sin embargo, existen varios obstáculos en el camino:

1) No tenemos inhibidores (o agonistas) efectivos contra todos los objetivos identificados. 

2) Cualquier molécula efectiva tiene que pasar la barrera hematoencefálica para llegar a todas las células invasoras, incluidas las ubicadas a una distancia de la parte central del tumor, la única parte del tumor donde se rompe la barrera. 

 

3) Todavía nos falta el modelo animal perfecto para los estudios de tratamiento. Un problema importante es que las células migratorias constituyen un desafío importante y son literalmente un objetivo en movimiento. Se mezclan con el tejido normal, son difíciles de identificar y atacar, y no provocan una respuesta angiogénica, lo que hace que el tratamiento antiangiogénesis no sea efectivo o incluso cause efectos adversos; el bloqueo de la angiogénesis puede potenciar la invasión.

 

Se empiezan a utilizar enfoques integrales para aprovechar al máximo las terapias dirigidas, en principio, prometedoras.

 

Los métodos comunes utilizados para la lucha actual dirigida contra el glioblastoma incluyen:

 

1) métodos novedosos para la administración dirigida de quimioterapia al tumor;

2) estrategias para atravesar la BBB y barreras hemático-tumoral;

3) innovaciones en radioterapia para la destrucción selectiva del tumor;

4) técnicas para la destrucción local del tumor;

5) inhibidores del crecimiento tumoral;

6) inmunoterapia; y

7) terapias celulares/genéticas.

 

Las sugerencias actuales por parte de la comunidad científica para poder mejorar las estrategias terapéuticas incluyen:

 

1) la administración dirigida controlada de terapia anticancerígena al glioblastoma a través de la BBB utilizando nanopartículas y anticuerpos monoclonales;

2) introducción directa de bacterias modificadas genéticamente que destruyen selectivamente las células cancerosas pero no el cerebro normal ;

3) el uso de mejores modelos animales para pruebas preclínicas; y

4) enfoques de medicina personalizada para la terapia en ensayos clínicos y su aplicación en la práctica de la neurocirugía y neurooncología.

El desafío en los próximos años se va a centrar en la identificación de las vías moleculares que impulsan la progresión tumoral para diseñar nuevas moléculas farmacológicas. Los inhibidores de las mutaciones IDH y BRAF o las fusiones TRK parecen ser los más prometedores.

Aunque la radioterapia, la cirugía, el bevacizumab y la quimioterapia siguen siendo las terapias más utilizadas para tratar el glioblastoma, el beneficio clínico de estos tratamientos aún no está bien establecido. Los resultados preliminares de los estudios con inhibidores del punto de control inmunitario han sido decepcionantes. La viroterapia surge como una inmunoterapia más prometedora, especialmente en combinación con otras estrategias. 

Las terapias más prometedoras en el horizonte son combinaciones que incluyen inhibidores del punto de control inmunitario, viroterapia, vacunas y anticuerpos monoclonales.

Los avances en estas técnicas sugieren optimismo para la gestión futura del glioblastoma.

Bibliografía

Current Therapeutic Strategies for Glioblastoma

J Rossignol, B Srinageshwar, GL Dunbar - 2020 - mdpi.com

 

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Review of WHO 2016 Changes to Classification of Gliomas; Incorporation of Molecular Markers DR Johnson, C Giannini, TJ Kaufmann - Glioma Imaging, 2020 – Springer

 

Polio to the rescue; New frontiers in glioblastoma treatment SS Bukhari, A Darbar, MS Shamim - JPMA, 2020 - jpma.org.pk

 

Open-Label Phase II Evaluation of Imatinib in Primary Inoperable or Incompletely Resected and Recurrent Glioblastoma L Sautter, R Hofheinz, J Tuettenberg, M Grimm… - Oncology, 2020 - karger.com

Página revisada el 19 de Mayo del 2020

Málaga, España (Spain)

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