Temozolomida en el Glioblastoma

La temozolomida es un agente alquilante oral usado para tratar el glioblastoma multiforme y los astrocitomas. Sin embargo, al menos el 50% de los pacientes tratados con temozolomida no responden. Esto se debe principalmente a la sobreexpresión metilguanina metiltransferasa (MGMT) y que es una vía de reparación del ADN dañado en las células tumorales. Se sabe que hay zonas del tumor que contienen células resistentes a temozolomida.

El glioblastoma  es el tumor cerebral primario maligno más común, que representa el 46,1% de todas las neoplasias intracraneales. A pesar de los grandes esfuerzos que se han dedicado a promover el efecto terapéutico  sigue siendo uno de los tumores con recurrencia inevitable.

 

El protocolo de tratamiento estándar para GBM incluye la resección quirúrgica, la radioterapia y la quimioterapia basada en temozolomida (TMZ).

La temozolomida (Temodal, Temodar) es un profármaco que se convierte rápida y no enzimáticamente en el metabolito alquilante activo MTIC (metil-triazeno-1-il)-imidazol-4-carboxamida). Esta conversión es espontánea, no enzimática y ocurre en condiciones fisiológicas en todos los tejidos a los que se distribuye. Los efectos citotóxicos de MTIC se manifiestan a través de la alquilación (metilación) de ADN o ARN en los sitios N7 y O6 en guanina y el N3 en adenina mediante la adición de grupos metilo. 

La temozolomida es activa contra cánceres como melanomas y astrocitomas. Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para su uso en el tratamiento del astrocitoma anaplásico refractario en adultos en 1999 y en pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma adulto en 2005. El efecto antitumoral depende del cronograma y las administraciones múltiples son más efectivas que un solo tratamiento.

Stupp y col. (N Engl J Med. 2005 352:987–996) publicó un ensayo clínico en el que los pacientes con GBM recibieron concomitancia de TMZ y radioterapia seguidas de 6 periodos de quimioterapia adyuvante con TMZ con una mediana de supervivencia de 14,6 meses y una tasa de supervivencia de 5 años del 9,8%. Este estudio representa el estándar del tratamiento de GBM y hasta ahora este régimen sigue siendo el protocolo estándar para el nuevo diagnóstico de GBM.

La terapia concomitante con Temodal y radioterapia mejoró la supervivencia general de pacientes adultos con GBM recién diagnosticados en relación con los tratados con radiación sola (supervivencia media de 12,1 → 14.6 meses). Los pacientes con GBM recién diagnosticados tienden a recibir 75 mg/m2/día de Temodar durante 6 semanas concomitantemente con radioterapia focal (60 Gy), seguidos de 6 ciclos en los que reciben 150 mg/m2 una vez al día durante 5 días en una fila seguida de 23 días sin tratamiento antes del siguiente ciclo. Los pacientes que reciben Temodal iv se inyecta durante un período de tiempo de 90 minutos con la misma cantidad que se administra por vía oral.

 

La quimiorradioterapia comúnmente comienza 4 semanas después de la cirugía por razones de seguridad. Pero el momento óptimo de iniciación de TMZ o radioterapia aún no está claro. Se ha publicado que el GBM no tratado, in vivo, crece de manera medianamente un 1,4% por día y se duplica en 49,6 días. Además, se sabe que alrededor del 59% de los pacientes con células tumorales residuales muestren signos de recaída temprana a los 24,1 días después de la operación.

 

Por lo tanto, el crecimiento tumoral durante el intervalo de tiempo entre la cirugía y la quimiorradioterapia puede resultar en el fracaso del tratamiento y la recurrencia temprana del GBM.

En un trabajo reciente de Jiang y col. (J Neurooncol. 2019 Jun 7), ya se ha visto que cuando se administra TMZ en los primeros 7 días el tiempo medio de supervivencia de los pacientes fue significantemente más largo (PFS 11,5 vs. 9,0 meses, y OS 23,0 vs. 17,0 meses) sin aumentar los efectos secundarios.

Bibliografía

Optimal adjuvant therapy in elderly glioblastoma: results from a systematic review and network meta-analysis B Kalra, S Kannan, T Gupta - Journal of Neuro-Oncology, 2020 – Springer

 

McAleenan  A, et al. Prognostic value of test(s) for O6‐methylguanine–DNA methyltransferase (MGMT) promoter methylation for predicting overall survival in people with glioblastoma treated with temozolomide. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 4. Art. No.: CD013316.

Challenging the indiscriminate use of temozolomide in pediatric high‐grade gliomas: A review of past, current, and emerging therapies P Guerra‐García, LV Marshall, JV Cockle… - Pediatric Blood & …, 2020 - Wiley Online Library

 

Newly Diagnosed Glioblastoma: A Review on Clinical Management RV Lukas, DA WainwrightE LadomerskyS Sachdev… - Brain, 2019 - cancernetwork.com

Survival benefit of maximal resection for glioblastoma reoperation in the temozolomide era: a meta-analysis VM LuA GoyalCS GraffeoA PerryTC Burns… - World neurosurgery, 2019 - Elsevier

Página revisada el 19 de Mayo del 2020

Málaga, España (Spain)

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