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Terapia del glioblastoma con virus oncolíticos

2/Febrero/2020

Los virus oncolíticos (OV) se replican selectivamente en las células del glioblastoma, promoviendo la lisis de las células cancerosas y la diseminación a las células tumorales vecinas sin afectar las células normales. Hay dos tipos principales de OVs:

1) virus que no son patógenos en los seres humanos, pero se replican naturalmente en células cancerosas (por ejemplo, parvovirus, poxvirus, virus de la enfermedad de Newcastle, reovirus, picornavirus) y

2) virus que se manipulan genéticamente para manipular selectivamente para Inhibir su replicación en células normales, pero no en células cancerosas (por ejemplo, Delta-24-RGD, Toca11, ONYX-015, PVSRIPO).

Los OV desencadenan una respuesta antitumoral que no sólo depende de la lisis de las células tumorales, sino también de la posterior mejora de la inmunidad antitumoral. Los OVs también pueden ser genéticamente diseñados para expresar transgenes terapéuticos. Se han desarrollado OVs armados que codifican citoquinas, quimioquinas y antígenos asociados a tumores para aumentar aún más la inmunidad antitumoral.

El vector adenoviral modificado genéticamente ONYX-015 ha sido diseñado para replicarse selectivamente en células tumorales deficientes en p53. Curiosamente, mecanismos adicionales parecen permitir la replicación de ONYX-015 en gliomas p53-competentes. Se realizó un ensayo clínico de aumento de dosis de fase I temprano en pacientes con GBM recurrente que recibieron inyecciones de ONYX-015 dentro del lecho tumoral después de la resección quirúrgica. ONYX-015 fue bien tolerado, pero no produjo beneficio terapéutico.

Un ensayo clínico reciente de Fase I que utilizó el vector adenoviral Delta-24-RGD, mostró supervivencia a largo plazo (más de 3 años después del tratamiento) en 5/25 de pacientes con gliomas recurrentes de alto grado. Este ensayo también demostró que Delta-24-RGD se replica y se propaga dentro del tumor, lo que conduce a la muerte de células tumorales inmunogénicas y la mejora de la infiltración de tumores de linfocitos T.

Toca 511, un OV retroviral usado en la leucemia murina también se ha utilizado para tratar gliomas recurrentes de alto grado. Toca 511 codifica la citosina deaminasa, una enzima citotóxica condicional que convierte el profármaco, 5-fluorocitosina, en el antimetabolito, 5-fluorouracilo. Esta conversión induce la muerte de las células tumorales y el agotamiento de las células supresoras derivadas de mieloides y los macrófagos asociados a tumores. Esta estrategia recibió la designación breakthrough Therapy en glioma recurrente de alto grado por la FDA y un reciente ensayo clínico de fase I temprano mostró que el tratamiento de estos pacientes con Toca 511 seguido de 5-fluorocitosina oral condujo a respuestas completas y supervivencia a largo plazo (más de 34 meses después del tratamiento) en 5/23 pacientes. Sin embargo, un ensayo clínico de fase III para Toca 511 no lodemostró. Este estudio demostró 11,1 meses de mediana de supervivencia global para los pacientes tratados con Toca 511 en comparación con 12,2 meses con el estándar de atención.

El virus oncolítico polio:rhinovirus PVSRIPO, es un poliovirus tipo 1 atenuado en vivo, en el que el sitio de entrada ribosomal ha sido reemplazado por el del virus del rinovirus humano tipo 2, bloqueando la neurovirulencia. El tropismo PVSRIPO hacia cd155, presente en las células tumorales y presentadoras de antígeno, permite la citotoxicidad de las células tumorales y la activación de una respuesta inflamatoria. La supervivencia de los pacientes recurrentes con glioblastoma tratados en un ensayo clínico de fase I alcanzó una meseta de 21% de supervivencia global a los 24 meses, con un subconjunto de pacientes que sobrevivieron durante 57 meses. PVSRIPO también recibió la designación Breakthrough Therapy por la FDA. Sin embargo, el éxito en un ensayo clínico de fase 3 controlado por doble ciego y aleatorizado es necesario para obtener resultados concluyentes.

 

Recientemente se notificaron los resultados del primer ensayo clínico del parvovirus de ratas H-1PV. Los pacientes con glioblastoma recurrentes recibieron inyecciones sistémicas o locales de H-1PV, que era segura y bien tolerada. Ambas cohortes mostraron marcadores de replicación viral en el tumor y signos de un microambiente tumoral inmunogénico, lo que sugiere que la terapia sistémica podría ser una estrategia alternativa para tratar tumores inoperables.

La resistencia a la terapia del virus oncolítico puede surgir de lo siguiente: los anticuerpos presentes en el sistema del huésped podrían reconocer epítopos virales que resulten en una respuesta inmunitaria contra los vectores virales oncolíticos. O por elcontrario, una difusión insuficiente del viral de vectores en el sitio de la inyección intratumoral en todo el lecho tumoral.

Aunque los ensayos en fase temprana sugieren que subconjuntos de pacientes con glioblastoma pueden beneficiarse de la viroterapia oncolítica, se requieren ensayos más grandes para confirmar la eficacia de estas estrategias e identificar qué pacientes se beneficiarán de estos tratamientos.

Bibliografía

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