Terapia génica en el glioblastoma

Las terapias génicas actuales para el glioblastoma se basan en vectores virales recombinantes no replicantes que han sido ampliamente evaluados en pacientes con glioblastoma en ensayos clínicos.

 

Muchos de estos estudios han evaluado la eficacia de la administración local de vectores retrovirales o adenovirales que codifican el gen HSV1 timidina kinasa (TK) en combinación con ganciclovir sistémico o prodrogas similares.

 

La explicación de esta estrategia es que las células que expresan TK son capaces de fosforilar el ganciclovir, inhibiendo la síntesis de ADN en las células que proliferan conduciendo a la muerte celular. Esta estrategia ha demostrado ser segura y se evaluó en un ensayo de fase III en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado. Aunque aumentó el tiempo hasta la progresióno la reintervención, no pudo mejorar la supervivencia.

La sobreexpresión local de citoquinas proinflamatorias podría superar el microambiente tumoral inmunosupresor y el privilegio inmune del SNC; por lo tanto, también se ha evaluado la administración de vectores de terapia génica que codifican citoquinas en ensayos preclínicos y clínicos para pacientes con glioblastoma. La administración del gen IFN-β utilizando vectores adenovirales mostró resultados prometedores en modelos preclínicos de GBM. Además, un ensayo clínico piloto mostró la seguridad de la transferencia de genes de interferón cuando se utiliza en pacientes con glioma maligno. En este estudio, dos pacientes demostraron una respuesta parcial (reducción del tumor del <50%) y otros dos pacientes tuvieron una enfermedad estable 10 semanas después de comenzar el tratamiento. Sin embargo, la evidencia definitiva de su potencial requerirá un estudio aleatorizado y controlado de fase III.

Mediante la combinación de la terapia génica suicida con estrategias de terapia génica inmunoestimulante (por ejemplo, la codificación de citoquinas proinflamatorias) podría mejorarse la eficacia de la terapia génica. La combinación de IL-2 y TK utilizando células retrovirales productoras de vectores dio lugar a un aumento de las citoquinas proinflamatorias circulantes sin eventos adversos, sin embargo, no mostró eficacia terapéutica. Una estrategia que combina la administración de genes TK y Flt3L utilizando vectores adenovirales ha demostrado desencadenar inmunidad antitumoral y memoria inmunológica a largo plazo,deteriorando la recurrencia del glioblastoma en múltiples modelos preclínicos sin toxicidad significativa. La eficacia de esta estrategia se basa en el efecto citotóxico de los TK, promoviendo la liberación de antígenos y DAMPs de las células tumorales moribundas y en el efecto inmunoestimulante de Flt3L, que induce la expansión y el reclutamiento de células dendríticas en el microambiente del tumor.

 

Recientemente, un estudio de seguridad de la escalada de dosis ha concluido que los pacientes que fueron tratados con ambos vectores entregados simultáneamenteen en la región peritumoral después de la resección del tumor no se encontró toxicidad limitante de la dosis de los vectores, y se observó una supervivencia global de 5 meses en pacientes tratados con la terapia génica frente a los controles actuales.

 

La entrega local de los vectores virales en el momento de la cirugía ofrece sus ventajas para el tratamiento de enfermedades residuales y potencialmente poder prolongar el período hasta la recurrencia.

 

Factores que podrían obstaculizarla eficacia de las estrategias de terapia génica incluyen:

1) Presencia de anticuerpos circulantes contra vectores virales. 

2) Insuficiente difusión de los vectores virales o transgenes del lugar de la inyección intratumoral.

 

3) Variabilidad genética celular en el sitio del tumor.

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Página revisada el 19 de Mayo del 2020

Málaga, España (Spain)

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