Terapia antiangiogénica  en el glioblastoma

Las terapias antiangiogénicas representan un tratamiento muy prometedor. En la vía de la angiogénesis del glioblastoma (GBM), varias moléculas, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), integrinas, receptores PDGF y c-kit, desempeñan funciones críticas.  

 

Entre estas moléculas aberrantes, el VEGF-A como factor angiogénico más importante. Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal IgG1 dirigidos a VEGF-A, mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con GBM recurrente en ensayos clínicos de fase II no controlados. En 2009, bevacizumab fue aprobado por la FDA para el tratamiento del GBM recurrente basado en los resultados de los ensayos clínicos.

Sin embargo, en el ensayo RTOG0825, bevacizumab usado en primera línea no mejoró la supervivencia en pacientes con GBM recién diagnosticado. Además, la supervivencia libre de enfermedad (SLP) sólo se prolongó en 3,4 meses. Hallazgos similares también se notificaron en el estudio AVAglio. La explicación probable es que el beneficio de la SLP fue una respuesta parcial o simplemente no verdadera.

Sin embargo, un análisis de los datos de AVAglio, los pacientes con IDH1 pueden experimentar un aumento de la supervivencia. Por lo tanto, es importante identificar y establecer biomarcadores para el tratamiento con bevacizumab. Sin embargo, ningún biomarcador clínico de este tipo relacionado con bevacizumab se ha establecido hasta la fecha. Ratai et al. utilizaron espectroscopia de resonancia magnética (MRS) como indicador temprano de respuesta a bevacizumab. Los resultados indicaron que disminuyó la disminución de laCho/Cr y el aumento de los niveles de NAA/Cr y NAA/Cho en la periferia tumoral se asociaron con PFS de 6 meses y SO de 1 año. Por lo tanto, las alteraciones en los niveles de NAA y Cho puede ser útil para predecir la respuesta al tratamiento con bevacizumab. Otro estudio encontró que mejora de las lesiones bidimensionales (2D-T1) de imágenes ponderadas en T1 después del contraste. Las imágenes tipo FLAIR también predicen la respuesta a bevacizumab.

Una posible causa de falta de respuesta es la resistencia primaria o adaptativa al tratamiento con bevacizumab. Mastrella et al. encontraron que el bloqueo de la señalización VEGFA/VEGFR2 aceleró la invasión del GBM. Apelin-F13A, que es un ligando de APLNR, inhibió la angiogénesis y la invasión en GBM. Por lo tanto, la coinhibición de VEGFR2 y APLNR mejoró sinérgicamente la supervivencia de ratones portadores de tumores GBM.

Scholz et al., descubrieron que la inhibición combinada de VEGF y Ang-2 mejoró la supervivencia, y produjo una disminución de la permeabilidad vascular y aumento del número de linfocitos.

Gerstner et al. examinaron la combinación de cediranib (una tirosina quinasa pan-VEGFR oral) con cilengitida (un inhibidor de la integrina con propiedades antiinvasivas y antiangiogénicas) en pacientes con MGB recurrente, pero el tratamiento no mejoró significativamente la supervivencia.

Para el éxito de la terapia antiangiogénica contra el glioblastoma, se han desarrollado nuevos agentes antiangiogénicos y nuevas estrategias terapéuticas que combinan bevacizumab con otros agentes, como la temozolomida, el inhibidor oral de PI3K BKM120 y dasatinib.

 

Kebir et al. informaron que regorafenib, un potente inhibidor de la multiquinasa, produjo resultados decepcionantes en seis pacientes con astrocitoma recurrente de alto grado. Sin embargo, la terapia antiangiogénica, principalmente bevacizumab, puede reducir el uso de esteroides y mejorar la calidad de vida y el rendimiento del paciente.

 

Sobre la base de estos hallazgos, bevacizumab sigue en uso para el glioblastoma en los Estados Unidos y Europa, a pesar de que el medicamento no ha sido autorizado en Europa para GBM recurrente.

Se ha dicho anteriormente que la angiogénesis es una de las características más importantes de la mayoría de los tumores, incluido el tumor cerebral adulto (GBM), que contrasta significativamente la GBM de los tejidos cerebrales normales. Por lo tanto, la terapia antiangiogénica se ha convertido en la estrategia más efectiva en el tratamiento de pacientes con GBM. Anteriormente, se ha demostrado que VEGF desempeña un papel esencial en la angiogénesis de GBM, e inhibe la expresión de VEGF siempre conocida como la estrategia terapéutica más efectiva para el crecimiento de GBM en pacientes. Además, la mímica vasculogénica (VM) es una estructura vascular en forma de tubo recientemente descubierta que se encontró entre las posibles terapias para GBM. Además, la antiangiogénesis por el monoanticuerpo VEGF, bevacizumab, mostró una eficacia mínima y una mayor invasividad tumoral provocada por la inducción de hipoxia, que puede deberse en parte a VM. Varios estudios han informado que VM es independiente de las células endoteliales, que consiste en células tumorales y matriz extracelular, y se encuentra asociado con un mal pronóstico en pacientes con GBM. Además, estos estudios mostraron que los mecanismos asociados con VM ofrecen nuevos conocimientos en comparación con las terapias clásicas contra la angiogénesis. Estos estudios también han confirmado que había una serie de genes que incluían objetivos moleculares y vías de señalización molecular involucradas en VM. Por lo tanto, estos mecanismos moleculares de VM pueden proporcionar objetivos potenciales para la terapia antiangiogénesis en GBM. Por ejemplo, se ha demostrado que los inhibidores de la quinasa VEGFR-2 (SU1498 y AZD2171) reducen la formación de VM en líneas celulares GBM in vitro e in vivo, acompañados de una reducción en la quimiotaxis, la proliferación celular y la tumorigenicidad.

Se ha informado que el gen 2 inducible por hipoxia (HIG2) es un marcador de hipoxia y puede servir como biomarcador de diagnóstico para varios tipos de cáncer, incluido GBM, como un objetivo potencial para la terapia antiangiogénica. Además, autores como Mao et al. mostraron una correlación positiva de HIG2 con la expresión de VEGFA y HIF1α, que en última instancia contribuye a la resistencia a bevacizumab en GBM. Varios estudios han demostrado que STAT3 es un receptor que se activa mediante la interacción del ligando y la sobreexpresión de STAT3 activada constitutivamente en varios tumores, incluido GBM. Además, se ha demostrado que el inhibidor STAT3 (AZD1480) combinado con cediranib reduce significativamente el volumen y la densidad de microvasos de GBM, lo que sugiere que la vía de señalización molecular STAT3 puede mediar la resistencia a la terapia antiangiogénica, y la regulación de la vía STAT3 podría ser útil en tratar la condición en pacientes con GBM. Anteriormente, se ha demostrado que la regulación negativa de la vía de señalización de HIF1α y mTOR a través de la rapamicina, incluido el ARNm de mTOR, puede inhibir la formación de VM en GBM. Además, este estudio proporciona la evidencia de que mTOR como un objetivo terapéutico potencial en GBM. Un estudio reciente de Nicholas et al. ha demostrado que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está asociado con el crecimiento tumoral y la angiogénesis, y también se encuentra activado en todos los tipos de tumores, incluido GBM. Además, este estudio también revela que la vía de señalización molecular RAS/MAPK y PI3K/AKT/mTOR regula la proliferación, diferenciación, angiogénesis tumoral y supervivencia de células de glioma en GBM. Además, la orientación de la vía RTK/PI3K/AKT mejora el efecto citotóxico de la radiación y TMZ en células malignas GBM.

Un estudio reciente de Francescone et al. mostraron que atacar el VEGFR2 utilizando el shRNA Flk-1 en líneas celulares derivadas de GBM redujo significativamente la formación de VM y posteriormente inhibió el desarrollo de tumores. Además, los resultados de este estudio sugieren que el VEGFR2 juega un papel importante en la formación de VM en GBM como posible objetivo terapéutico. Hubo varios estudios que demuestran que la vincristina promueve un efecto antiangiogénico a través de la inhibición de HIF1α en GBM, y el resultado de este estudio puede proporcionar un nuevo objetivo terapéutico para la terapia antiangiogénesis en GBM.

Un estudio informó que la señalización molecular de PTEN actúa como un gen supresor de tumores, y a menudo se desactiva en varios tipos de cáncer, incluido GBM. Este estudio también revela que la pérdida de la señalización de PTEN conduce a la expresión de VEGFR2 en células tumorales en pacientes con GBM, lo que puede contribuir a la resistencia contra los tratamientos antiangiogénicos. Además, se ha demostrado que la sobreexpresión de VEGFR2 en las células tumorales podría desarrollar resistencia temprana a la quimioterapia con TMZ y la terapia antiangiogénesis con bevacizumab, en GBM.

Cada vez más estudios emergentes han sugerido que las técnicas de desactivación genética dirigida con una estrategia experimental bien diseñada podrían ser efectivas en el tratamiento de pacientes con GBM y otras enfermedades humanas. Además, los sistemas de administración de fármacos dirigidos recientemente diseñados evitan la resistencia a múltiples fármacos y demuestran una mayor eficacia para pacientes con GBM. Además, el uso de estrategias dirigidas a múltiples vías de señalización molecular en combinación con objetivos farmacológicos puede conducir a una mayor eficiencia terapéutica, y los estudios sobre VM como un objetivo regulador novedoso y distinto contribuyen significativamente al futuro del tratamiento antiangiogénesis en pacientes con GBM.

Bibliografía

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Página revisada el 7 de Agosto del 2020

Málaga, España (Spain)

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