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Terapia antiangiogénica

11/Febrero/2020

Las terapias antiangiogénicas representan un tratamiento muy prometedor. En la vía de la angiogénesis del glioblastoma (GBM), varias moléculas, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), integrinas, receptores PDGF y c-kit, desempeñan funciones críticas.  

 

Entre estas moléculas aberrantes, el VEGF-A como factor angiogénico más importante. Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal IgG1 dirigidos a VEGF-A, mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con GBM recurrente en ensayos clínicos de fase II no controlados. En 2009, bevacizumab fue aprobado por la FDA para el tratamiento del GBM recurrente basado en los resultados de los ensayos clínicos.

Sin embargo, en el ensayo RTOG0825, bevacizumab usado en primera línea no mejoró la supervivencia en pacientes con GBM recién diagnosticado. Además, la supervivencia libre de enfermedad (SLP) sólo se prolongó en 3,4 meses. Hallazgos similares también se notificaron en el estudio AVAglio. La explicación probable es que el beneficio de la SLP fue una respuesta parcial o simplemente no verdadera.

Sin embargo, un análisis de los datos de AVAglio, los pacientes con IDH1 pueden experimentar un aumento de la supervivencia. Por lo tanto, es importante identificar y establecer biomarcadores para el tratamiento con bevacizumab. Sin embargo, ningún biomarcador clínico de este tipo relacionado con bevacizumab se ha establecido hasta la fecha. Ratai et al. utilizaron espectroscopia de resonancia magnética (MRS) como indicador temprano de respuesta a bevacizumab. Los resultados indicaron que disminuyó la disminución de laCho/Cr y el aumento de los niveles de NAA/Cr y NAA/Cho en la periferia tumoral se asociaron con PFS de 6 meses y SO de 1 año. Por lo tanto, las alteraciones en los niveles de NAA y Cho puede ser útil para predecir la respuesta al tratamiento con bevacizumab. Otro estudio encontró que mejora de las lesiones bidimensionales (2D-T1) de imágenes ponderadas en T1 después del contraste. Las imágenes tipo FLAIR también predicen la respuesta a bevacizumab.

Una posible causa de falta de respuesta es la resistencia primaria o adaptativa al tratamiento con bevacizumab. Mastrella et al. encontraron que el bloqueo de la señalización VEGFA/VEGFR2 aceleró la invasión del GBM. Apelin-F13A, que es un ligando de APLNR, inhibió la angiogénesis y la invasión en GBM. Por lo tanto, la coinhibición de VEGFR2 y APLNR mejoró sinérgicamente la supervivencia de ratones portadores de tumores GBM.

Scholz et al., descubrieron que la inhibición combinada de VEGF y Ang-2 mejoró la supervivencia, y produjo una disminución de la permeabilidad vascular y aumento del número de linfocitos.

Gerstner et al. examinaron la combinación de cediranib (una tirosina quinasa pan-VEGFR oral) con cilengitida (un inhibidor de la integrina con propiedades antiinvasivas y antiangiogénicas) en pacientes con MGB recurrente, pero el tratamiento no mejoró significativamente la supervivencia.

Para el éxito de la terapia antiangiogénica contra el glioblastoma, se han desarrollado nuevos agentes antiangiogénicos y nuevas estrategias terapéuticas que combinan bevacizumab con otros agentes, como la temozolomida, el inhibidor oral de PI3K BKM120 y dasatinib.

 

Kebir et al. informaron que regorafenib, un potente inhibidor de la multiquinasa, produjo resultados decepcionantes en seis pacientes con astrocitoma recurrente de alto grado. Sin embargo, la terapia antiangiogénica, principalmente bevacizumab, puede reducir el uso de esteroides y mejorar la calidad de vida y el rendimiento del paciente.

 

Sobre la base de estos hallazgos, bevacizumab sigue en uso para el glioblastoma en los Estados Unidos y Europa, a pesar de que el medicamento no ha sido autorizado en Europa para GBM recurrente.

Bibliografía

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Nanocarriers and nonviral methods for delivering antiangiogenic factors for glioblastoma therapy: the story so far A Clavreul, M Pourbaghi-Masouleh… - International journal …, 2019 - ncbi.nlm.nih.gov

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