Modulación epigenética del glioblastoma



La modulación o tratamiento del epigenoma se considera una oportunidad terapéutica para el glioblastoma. Muchas de las modificaciones epigenéticas se relacionan con las características biológicas de este tumor y algunas de ellas se consideraron como objetivos terapéuticos. Por el momento, solo las moléculas que actúan sobre la metilación del ADN y la metilación de histonas se están probando en ensayos clínicos. 


Metilación del ADN


El genoma humano contiene aproximadamente 3X10e7 dobletes CpG y aunque la metilación en dobletes individuales puede, en principio, tener consecuencias funcionales, la metilación del ADN biológicamente relevante es la que ocurre en los grupos CpG (islas CpG) en el promotor génico y se correlaciona negativamente con la transcripción génica. Los grupos CpG intragénicos generalmente están hipermetilados para evitar la iniciación espuria, particularmente en los promotores internos.


La metilación del ADN está estrechamente relacionada con la respuesta al tratamiento con TMZ. La acción de TMZ es contrarrestada por el sistema MMR y por el producto del gen MGMT. 


Para imitar los efectos de la metilación de MGMT, se han utilizado inhibidores sintéticos de MGMT en ensayos en humanos. Sin embargo, varios estudios revelaron que estos inhibidors (Lomeguatrib) no mejoraron la tasa de respuesta a TMZ y hubo aumento de los efectos adversos de la quimioterapia.


La inducción de sensibilidad TMZ en tumores no metilados MGMT con otras moléculas (resveratrol, virus oncolíticos o por agotamiento de MGMT) se probó solo en modelos preclínicos con diferentes resultados. La correlación entre la metilación de MGMT y la expresión de la proteína de MGMT es controvertida y la falta de correlación observada en estudios recientes probablemente depende del método inicial utilizado para el análisis de metilación.


Mutación IDH


Por otra parte, los mutantes IDH producen 2-hidroxiglutarato [2-HG] que es un inhibidor competitivo de las dioxigenasas dependientes de αKG, incluidas las histonas desmetilasas JHDM1 y KDM4 y la ADN desmetilasa TET2. Por lo tanto, las mutaciones IDH, que no están restringidas a los tumores cerebrales, resultan en una desregulación epigenética extensa que incluye hipermetilación de ADN e histonas y diferenciación celular alterada. Ocasionalmente se encontraron otras mutaciones de IDH, pero solo unas pocas producen 2-HG. Los datos preliminares sobre la eficacia clínica de los inhibidores de IDH mostraron resultados prometedores en neoplasias malignas hematológicas que abren el camino para ensayos aleatorios estrictos. El IDH1/2 mutado puede considerarse funcionalmente como neoantígenos asociados a tumores altamente específicos que podrían ser objeto de inmunoterapia; una vacuna dirigida a IDH1 mutante mostró actividad antitumoral en un modelo animal de glioma que abrió la posibilidad de nuevas terapias experimentales.


Acetilación de histonas


La adición de grupos acetilo a ciertas lisinas de H3 y H4 debilita la interacción entre las histonas centrales y el ADN, lo que favorece la accesibilidad del aparato de transcripción. La desacetilación elimina los grupos acetilo que provocan la condensación de cromatina y la inactivación génica. La acetilación y la desacetilación son procesos dinámicos mediados por acetiltransferasas de histona (HAT) e desacetilasas de histona (HDAC) que mantienen el estado equilibrado de acetilación. La ganancia de expresión de HDAC se ha encontrado en muchos tumores, incluido el glioblastoma, y los inhibidores de HDAC (HDACi) se han explorado ampliamente para la terapia de GBM. HDACi tiene un amplio espectro de actividad antitumoral y seis HDACi han sido aprobados por la FDA: Vorinostat (11 estudios concluidos y 3 en curso), Romidepsin (un estudio concluido), Belinostat, Panobinostat, Ácido valproico y Entimostat. De todos estos, el Panobinostat ahora se está probando como una molécula radiosensibilizadora con resultados prometedores. En esta línea, los estudios de fase II demostraron que la adición de ácido valproico a la radio / quimioterapia estándar o a la radioterapia sola mejoró la supervivencia. Se necesitan ensayos aleatorios para confirmar este hallazgo.


Bibliografía

Glioblastoma initiating cells are sensitive to histone demethylase inhibition due to epigenetic deregulation JP Mallm, P Windisch, A Biran, Z Gal… - … journal of cancer, 2020 - meshorerlab.huji.ac.il

The growing role of epigenetics in childhood cancers E Panditharatna, MG Filbin - Current Opinion in Pediatrics, 2020 - journals.lww.com

Epigenetic modulation of metabolism in glioblastoma Z Dong, H Cui - Seminars in cancer biology, 2019 – Elsevier

Epigenetic reactivation of BAI1/ADGRB1 suppresses tumor invasion by preventing TGFβ1-induced mesenchymal switch in glioblastoma S Osuka, L Yang, D Zhu, H Hashimoto, NS Devi… - 2019 - AACR

Epigenetic reactivation of BAI1/ADGRB1 suppresses tumor invasion by preventing TGFβ1-induced mesenchymal switch in glioblastoma S Osuka, L Yang, D Zhu, H Hashimoto, NS Devi… - 2019 – AACR

mTORC2 links growth factor signaling with epigenetic regulation of iron metabolism in glioblastoma K Masui, M Harachi, S Ikegami, H Yang… - Journal of Biological …, 2019 - ASBMB

Advances in targeting the epidermal growth factor receptor pathway by synthetic products and its regulation by epigenetic modulators as a therapy for glioblastoma M Nadeem Abbas, S Kausar, F Wang, Y Zhao, H Cui - Cells, 2019 - mdpi.com

Página actualizada el 17 de Septiembre de 2020

Málaga, España (Spain)

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