Terapias alternativas para el glioblastoma

Hay 2 tipos de terapias alternativas o complementarias que estan siendo actualmente intensamente investigadas en ensayos clínicos controlados:

-Repurposing drugs

-Sustancias naturales

Ambas son aliadas contra el glioblastoma y una combinación adecuada basada en diferentes mecanismos de acción contra el glioblastoma son el complemento que puede aumentar la eficacia contra las células cancerosas incluyendo las células madre. 

1. Repurposing drugs

La falta de opciones efectivas es una realidad que puede ser contrarrestada por el uso de medicamentos conocidos y comúnmente utilizados para otras enfermedades y que se han demostrado útiles para el glioblastoma, son las repurposing drugs.

Estos medicamentos se basan en el daño que producen a las células de glioblastoma a través de diversos mecanismos. Algunos de estos fármacos ya han entrado en ensayos clínicos, con resultados favorables, lo que indica su posible aplicación en el tratamiento del glioblastoma.

La estrategia de estos fármacos ha surgido como un método para hacer frente a este desafío, con la oportunidad de reutilizar los medicamentos ya aprobados para otras indicaciones (reposicionamiento de fármacos), combinándolos o cambiando la formulación del medicamento original.

Los regímenes de quimioterapia actual son limitados y de baja eficacia. La carmustina, temozolomida y bevacizumab son los únicos aprobados por la Food Drug and Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).

Aproximadamente el 70% de los pacientes con glioblastoma que son tratados, experimentan progresión del glioblastoma dentro del primer año después del tratamiento.

En 2011 La FDA aprobó un dispositivo médico que utiliza campos eléctricos para bloquear la división celular y causar la muerte de células cancerosas, sin afectar significativamente a las células cerebrales sanas. Optune, como terapia adyuvante para el glioblastoma no recurrente, ha demostrado una supervivencia libre de progresión más larga (7 frente a 4 meses) y una supervivencia global (20,5 frente a 15,6 meses), en comparación con temozolomida sola. En el glioblastoma recurrente esta tecnología mejoró la calidad de vida de los pacientes, pero no prolongó la supervivencia libre de progresión ni la supervivencia global.

A día de hoy existen 76 medicamentos pertenecientes a 10 tipos farmacológicos diferentes que han demostrado actividad potencial para tratar el glioblastoma. Ninguno está todavía aprobado por la FDA o la EMA para el glioblastoma, pero se están realizando numerosos ensayos clínicos y se han demostrado útiles in vitro e in vivo.

Estos medicamentos deberían presentar las siguientes características: a) estar farmacológicamente bien caracterizados, b) tener poca probabilidad de aumentar la carga de efectos secundarios del paciente, c) tener evidencia de interferir en el crecimiento del glioblastoma reconocido y bien caracterizado y d) combinados deben tener una probabilidad razonable de actividad conjunta contra las características biológicas clave del crecimiento del glioblastoma. Esto es un enfoque prometedor emergente que permite identificar nuevas estrategias terapéuticas para atacar a las células madre y superar la resistencia a la terapia mediante la reutilización o el reposicionamiento de medicamentos. Se basa en el uso de medicamentos previamente aprobados con características farmacocinéticas y farmacodinámicas conocidas para indicaciones distintas a las tradicionales, como el cáncer.

La mayoría de sustancias activas contra el glioblastoma estudiadas en ensayos clínicos son fármacos que actúan sobre el sistema nervioso (31%), seguidas de agentes antiinfecciosos (21%), fármacos que actúan sobre el tracto alimenticio y el metabolismo (14%), sistema cardiovascular (10%) y antiparasitarios (10%). Los fármacos del sistema nervioso representan la clase farmacoterapéutica más estudiada, con varios resultados prometedores in vitro e in vivo, con el 36% de esos fármacos que ya entraron en ensayos clínicos. Esto sugiere que algunos medicamentos de esta clase tienen un mayor potencial de tratamiento que las clases restantes, y están más cerca de ser aprobados para la terapia de glioblastoma. Otras clases que están siendo estudiadas son los antiparasitarios, agentes antiinfecciosos y sustancias activas que actúan sobre el tracto alimentario y el metabolismo. En el caso de los medicamentos que actúan sobre el sistema musculoesquelético, las dos únicas sustancias que mostraron una prometedora actividad contra el glioblastoma han alcanzado el puesto de ensayo clínico. Sin embargo, los medicamentos que actúan sobre el sistema respiratorio y la sangre parecen tener menos potencial para el reposicionamiento, ya que no hay ensayos clínicos de momento.

Los fármacos deben tener una buena penetración en el cerebro. Los medicamentos para el sistema nervioso central, como los antipsicóticos y los antidepresivos, son más propensos a tener éxito en el tratamiento del glioblastoma.

El valproato de sodio se ha utilizado comúnmente para tratar eventos de epilepsia durante décadas, y los resultados en combinación con temozolomida apoyan el efecto anticancerígeno in vitro e in vivo.

La olanzapina es un fármaco antipsicótico que ha demostrado in vivo propiedades anticancerígenas contra el glioblastoma. Además, muestra una actividad antiemética en tratamientos con quimioterapia, por lo que es un agente prometedor.

El disulfiram, un inhibidor del aldehído deshidrogenasa, se ha sugerido como posible adyuvante en el tratamiento del cáncer. La combinación de disulfiram y cobre disminuye la proliferación celular y la regeneración, y supera con éxito la resistencia a temozolomida, siendo así uno de los candidatos más importantes.

Un antipalúdico, la cloroquina, ha sido muy estudiado como un fármaco efectivo contra el cáncer y aumentó la media de supervivencia en varios pacientes oncológicos.

La metformina es un agente antidiabético que ha demostrado actividad contra el cáncer mediante la apoptosis, autofagia, proliferación, angiogénesis e inhibición de la migración. Además, mejora la resistencia a la temozolomida in vitro e in vivo.

La simvastatina sensibiliza las células del GBM a la muerte celular inducida por TMZ a través de un mecanismo que involucra las vías de autofagia y respuesta de proteina plegada (UPR). Más específicamente, los resultados implican que los brazos de señalización IRE1 y PERK de la UPR regulan la inhibición del flujo de autofagia mediada por simvastatina + temozolomida en las células GBM U251 y U87.

Hay 4 medicamentos que pasan bien a través de la barrera hematoencefálica: minociclina, propranolol, clorpromazina y metformina. La minociclina es una tetraciclina, una clase de antibiótico de amplio espectro comúnmente utilizado para tratar el acné severo y otras infecciones de la piel. El propranolol es un medicamento para el corazón de tipo betabloqueante principalmente utilizado para tratar la presión arterial alta y los latidos irregulares del corazón. La clorpromazina es un antipsicótico derivado de la fenotiazina que se utiliza en la esquizofrenia. La metformina, como ya hemos dicho, se usa en el tratamiento oral de primera línea para diabetes tipo 2.

 

2. Productos naturales

Con respecto a los estudios sobre productos naturales vegetales a partir de especias, verduras, frutas, tés y hierbas medicinales tradicionales, se ha demostrado que estos productos naturales derivados de plantas pueden actuar como antioxidantes y agentes antitumorales.

 

Algunos de los compuestos con más evidencia para respaldar y seguir profundizando su estudio en ensayos clínicos son los cannabinoides, terpenos o la cúrcuma, pues se ha demostrado que muchos tienen un efecto significativo en la disminución del progreso del glioblastoma a través de mecanismos conocidos, como la quimio-sensibilización o disminución de la migración y la invasión celular. Los compuestos naturales emergen como terapias prometedoras para frenar el avnce de las células madre del glioblastoma.

Los avances en metabolómica y en genómica han permitido a los investigadores evaluar el uso potencial de productos vegetales naturales inmunomoduladores para el tratamiento de diferentes enfermedades cancerosas.

 

La actividad protectora contra el glioblastoma reside en sus efectos sobre las defensas celulares como los sistemas de enzimas antioxidantes, la desintoxicación y la estimulación de las respuestas antiinflamatorias, antimetástasicas y mediante la modificación de alteraciones epigenéticas, a menudo a través de la modificación de factores específicos de la transcripción como la proteína activadora, el factor nuclear kappa B, transductores de señal y activadores de transcripción, etc.

La quercetina, un flavonoide, suprime la proliferación celular.

La timoquinona, deriva del aceite de semilla de Nigella sativa que tiene la capacidad de inhibir selectivamente la clonogenicidad de las células de glioblastoma.

La curcumina es un componente de la cúrcuma, y deriva de Cúrcuma Longa. Exhibe notable inhibición del crecimiento tumoral, reprime la angiogénesis y estimula la apoptosis in vivo y vitro en diferentes modelos de cáncer.

Trichosantina, de la raíz tuberosa de Trichosanthes kirilowii, suprime la proliferación celular e induce apoptosis en las líneas celulares de glioblastoma.

El propólis y el Hypericum perforatum L. contienen muchos compuestos activos y tienen numerosos efectos beneficiosos, incluyendo un efecto antitumoral.

Jaceosidin estimula eficazmente la apoptosis en el glioblastoma.

La saponina de la Anemone taipaiensis es altamente eficaz contra el tumor cerebral.

Rutin, un flavonoide inhibe notablemente factores de angiogénesis como el VEGF y el TGF-1 en células derivadas del glioblastoma humano.

Las procianidinas, una clase de flavonoides, son compuestos oligoméricos derivados de variedad de frutas y pueden suprimir eficazmente la proliferación e inhibe la invasión y la angiogénesis del glioblastoma.

El resveratrol es un polifenol derivado de las moras, cacahuetes y uvas. Se sugirie que la reversión de la resistencia a temozolomida por resveratrol es un mecanismo dependiente de NF-B.

La silibinina, un flavonoide, deriva de las semillas de cardo de Silybum marianum. Varios estudios han descrito la actividad anticancerosa de silibinina in vitro e in vivo particularmente en las líneas celulares de glioblastoma.

El extracto de hoja de Olea europaea estimula el efecto antiproliferativo sobre las células de glioblastoma.

Bibliografía

Old wine in new bottles: Drug repurposing in oncology M Antoszczak, A Markowska, J Markowska… - European journal of …, 2020 – Elsevier

Cancer Metabolism MA Reid, SM SandersonJW Locasale - Abeloff's Clinical Oncology, 2020 – Elsevier

Current state and future perspective of drug repurposing in malignant glioma MD Siegelin, E Schneider, MA Westhoff… - Seminars in cancer …, 2019 – Elsevier

Prospects for repurposing CNS drugs for cancer treatment M Abdelaleem, H Ezzat, M Osama, A Megahed… - Oncology …, 2019 - ncbi.nlm.nih.gov

The efficacy of a coordinated pharmacological blockade in glioblastoma stem cells with nine repurposed drugs using the CUSP9 strategy E Skaga, IØ Skaga, Z Grieg, CJ Sandberg… - Journal of cancer …, 2019 – Springer

Repurposing Disulfiram as an anti-Cancer agent: updated review on literature and patents E Ekinci, S Rohondia, R Khan… - Recent patents on anti …, 2019 - ingentaconnect.com

A natural compound obtained from Valeriana jatamansi selectively inhibits glioma stem cells SG Qi, LQ Quan, XY Cui, HM Li, XD Zhao… - Oncology … - spandidos-publications.com

Prospect of natural products in glioma: A novel avenue in glioma management M Kundu, S DasD DharaM Mandal - Phytotherapy Research, 2019 - Wiley Online Library

Página actualizada el 2 de Noviembre de 2020

Málaga, España (Spain)

  • Facebook
  • Instagram