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Ultimas Noticias

Doble bloqueo de STAT3 y EGFR, una clave para desbloquear la resistencia a los medicamentos en el glioblastoma

16/02/20

EGFR y EGFRvIII cooperan para activar el factor de transcripción 3 (STAT3).  STAT3 modulala la expresión de genes relevantes para la proliferación celular, la generación de células madre, la migración y la angiogénesis. Además, en el microambiente del glioblastoma, la actividad STAT3 promueve la acumulación de macrófagos antiinflamatorios que contribuyen a la evasión inmune. Se propone que la inhibición de ambos podría contribuir a una mejora en la supervivencia del glioblastoma.

 

Estudio en Fase II de Imatinib en glioblastoma primario inoperable o resecado y recurrente primario

13/02/20

En este estudio, indican que Imatinib no fue efectivo en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado o recurrente.

El bevacizumab de primera línea contribuye a la mejora de la supervivencia en pacientes con glioblastoma complementado con la temozolomida

11/02/20

En este estudio, analizaron la supervivencia en 120 pacientes con glioblastoma de tipo salvaje con IDH tratados entre 2002 y 2018. La administración opcional de bevacizumab en primera línea puede superar el impacto de los factores de riesgo convencionales y prolongar la supervivencia cuando se complementa con temozolomida. Los subgrupos de pacientes que se benefician de TMZ y BEV no parecían superponerse, y la estratificación basada en factores de riesgo, incluido el estado de metilación de MGMT, podría ser eficaz para seleccionar pacientes en los que BEV debería usarse preferentemente en terapia de primera línea.

 

 

 

REACT: Resultados de un estudio aleatorizado de fase II de ensayo doble ciego

10/02/20

Rindopepimut es una vacuna dirigida a la mutación conductora de EGF específica de tumor, el EGFRvIII. El estudio, realizado en 26 hospitales en los Estados Unidos, los pacientes no tratados previamente con bevacizumab y con glioblastoma recurrente, positivo para EGFRvIII, fueron aleatorizados para recibir rindopepimut. Solo en 4 pacientes hubo un aumento de la enfermedad libre de progresión a los 6 meses. No aumento la supervivencia.

 

Los glioblastomas humanos adultos albergan células similares a la glia radial

5/02/20

Las células de la glia radial son las primeras células madre neurales que aparecen durante el desarrollo embrionario. Los glioblastomas albergan una subpoblación de células similares a las células de la glia radial con la morfología y marcadores típicos. Los análisis de secuenciación de ARN de una sola célula de las células de glioblastoma revelan agrupaciones transcripcionalmente dinámicas de células similares a las células de la glia radial que comparten los perfiles de la glía radial fetal humana normal y que residen en estados de reposo y de manera cíclica. Los ensayos funcionales muestran que la interleucina activa la entrada al ciclo activo, lo que sugiere que la inflamación tiene un papel en la progresión del tumor. Estos datos del presente estudio son consistentes con la posibilidad de persistencia de la células de la glia radial en la edad adulta y su participación en el inicio o mantenimiento del glioblastoma.

 

Ensayo clínico fase II clorpromazina con temozolomida en la fase adyuvante. NCT04224441

3/02/20

La clorpromazina es citotóxica para muchas células cancerosas in vitro, especialmente los gliomas malignos. Inhibe el eje AKT / mTOR , induce la fragmentación nuclear in vitro, inhibe el receptor de glutamato AMPA, que recientemente se ha reconocido como altamente expresado en GBM y fundamental para impulsar su crecimiento y progresión, y es antagonista del receptor de dopamina D2 desempeñando un papel significativo adicional en la reducción del metabolismo, señalización y plasticidad de GBM. En este nuevo ensayo, solo se inscribirán los pacientes con hipometilación del gen MGMT, es decir, aquellos con peor pronóstico debido a su resistencia intrínseca a TMZ.  

 

Estudio fase I de vistusertib (inhibidor dual de mTORC1/2) en pacientes con glioblastoma multiforme previamente tratado

2/02/20

Vistusertib es un inhibidor oral de mTORC1/2. De 13 pacientes, 1 paciente (8%) tuvo una respuesta parcial en curso a los 7,6 meses de seguimiento, y 5 pacientes tuvieron enfermedad estable (38%) (duración media de 9,6 meses). La tasa de supervivencia sin progresión a seis meses fue del 26,6%. La combinación de vistusertib con TMZ en pacientes con GBM en la primera recurrencia demostró un perfil de seguridad favorable a los niveles de dosis probados.  

Este estudio de fase I del inhibidor dual mTORC1/2 vistusertib en combinación con TMZ en pacientes con GBM en la primera recurrencia demostró un perfil de seguridad favorable a los niveles de dosis probadas. Aunque sólo se observó una respuesta parcial, se observó estabilidad prolongada de la enfermedad en el 38% de los pacientes.

Ensayo de fase I de dimetilfumarato, temozolomida y radioterapia en glioblastoma

1/02/20

El dimetilfumarato (DMF), un agente oral aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente, tiene una prometedora actividad preclínica contra el glioblastoma. En este estudio, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) para todos los pacientes fue de 8,7 meses sin diferencias en la SLP entre aquellos con enfermedad estable o una respuesta parcial. La media de supervivencia global fue de 13.8 meses. DMF se puede combinar de forma segura con RT y TMZ en pacientes con GBM recién diagnosticado. 

 

 

Inmunoterapia para el glioma maligno: estado actual y direcciones futuras

29/01/20

Varios ensayos que utilizan inhibidores de punto de control, vacunas, células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) y virus oncolíticos para tratar el glioma revelan obstáculos para lograr respuestas sostenidas, posiblemente debido a un medio tumoral altamente inmunosupresor y una deficiencia de antígenos tumorales específicos e inmunogénicos.

Varios factores clínicos, incluidos los corticosteroides, las mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa (IDH), la edad, el sexo, la obesidad y la microbiota intestinal, pueden tener un impacto importante en la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con glioma, permitiendo el diseño óptimo de un tratamiento individualizado.

La disponibilidad de datos relacionados con el objetivo de las células madre del glioma, la remodelación del microambiente del glioma, las interacciones de las células asesinas naturales CAR, las estrategias de choque y muerte, la inmunomodulación optogenética, el uso de organoides y las biopsias líquidas de líquido cefalorraquídeo proporcionan nuevas direcciones de investigación para el desarrollo de inmunoterapia con glioma con eficacia óptima.

Immunotherapy for Malignant Glioma: Current Status and Future Directions

H Wang, T Xu, Q Huang, W Jin, J Chen - Trends in Pharmacological …, 2020 - Elsevier

Ensayo HERBY de fase II

25/1/2020

Los estudios preclínicos indicaron que imatinib puede tener actividad de agente único en el glioblastoma a través de la inhibición de la actividad de tirosina quinasa y también que podría mejorar la eficacia de la radioterapia.

Sin embargo, Imatinib no mostró actividad medible en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado o recurrente.

Estudio de Fase II de Imatinib en glioblastoma inoperable o recurrente 

23/1/2020

Los estudios preclínicos indicaron que imatinib puede tener actividad de agente único en el glioblastoma a través de la inhibición de la actividad de tirosina quinasa y también que podría mejorar la eficacia de la radioterapia.

Sin embargo, Imatinib no mostró actividad medible en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado o recurrente.

Estudio de fase II de carboplatino semanal en gliomas malignos

23/1/2020

Estudio de la administración intravenosa semanal en monoterapia basada en carboplatino en pacientes adultos con glioblastoma recidivado.

 

 

La administración intravenosa semanal de carboplatino en pacientes con glioblastoma recurrente junto a un pretratamiento con corticosteroides puede conferir beneficios de supervivencia.

Terapia molecular dirigida al glioblastoma

23/1/2020

Algunos tipos poco frecuentes de glioblastoma pueden exhibir vulnerabilidades específicas susceptibles de intervenciones dirigidas.

 

Incluyen, entre otras: alta carga mutacional tumoral, mutación BRAF, receptor tirosin quinasa neurotrófico (NTRK), fusiones de genes del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y amplificaciones o fusiones de genes MET. 

 

Existe un interés creciente en apuntar no solo a las células tumorales, sino también al microambiente, incluidos los vasos sanguíneos, el compartimento de monocitos / macrófagos / microglia o las células T. 

Iniciamos un nuevo estudio de tratamiento combinado dirigido a las células madre cancerosas del glioblastoma modulando mTOR, MGMT, VEGF, AKT, Wnt y P53.

12/1/2020

En este nuevo estudio aplicamos un tratamiento basado en una combinación novel de medicamentos que atacan las células madre del glioblastoma inhibiendo diferentes vías de señalización de manera sinérgica.

Dicha combinación se realiza de una manera estratégica según el momento de la administración de la quimioterapia y/o radioterapia administrada al paciente, ya que actúa potenciando el tratramiento clásico y disminuyendo la resistencia al mismo que está mediada por las células madre.

Las terapias dirigidas no funcionan

5/1/2020

Se ha realizado un metaanálisis estudiando varios ensayos clínicos para validar la eficacia de antiangiogénicos, incluyendo bevacizumab, dasatinib ( receptor PDGF de la tirosina quinasa), everolimus (inhibidor de mTOR), cilengitida (apuntando a integrines avb3, avb5, anda5b1), y cediraniby valatinib (inhibidores del receptor VEGF de la tirosina quinasa).

 

No se encontró ninguna diferencia significativa en la supervivencia global con los fármacos molecularmente dirigidos para pacientes con glioblastoma recién diagnosticados, aunque si que aumentó la enfermedad libre de progresión. Además, la incidencia de efectos secundarios fue más alto con los fármacos molecularmente dirigidos que el tratamiento estándar.

Wang WL, Aru N, Liu Z, et al. Prognosis of patients with newly diagnosed glioblastoma treated with molecularly targeted drugs combined with radiotherapy vs temozolomide monotherapy: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019;98(45):e17759. 

ADC predice el estado de metilación del promotor de la MGMT

19/2/2019

El estado de metilación del promotor de la metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) ha sido descrito como el predictor importante de la respuesta quimioterapéutica y la supervivencia de los pacientes en los glioblastomas. Por lo tanto, la predicción de el estado de metilación con imágenes ayudaría a decidir preoperatoriamente la estrategia general de tratamiento, así comoestrategia quirúrgica. En un estudio hecho en el Hospital Universitario de Keio, se ha encontrado que el valor ADC medio se correlacionaron con el estado de metilación de MGMT comprobado por el análisis de inmunohistoquímica.

 

El valor medio de ADC se asociaron significativamente con la metilación del promotor MGMT. La combinación del valor medio de ADC y la entropía ADC pronostica la metilación promotora MGMT, con un VPP del 81,2% y especificidad del 88,9%. El valor medio de ADC y la entropía de ADC fueron correlacionado negativamente con la relación MGMT-positiva en el análisis iHC. 

Cómo eliminar más celulas madre del glioblastoma

11/11/19

El pronóstico para el glioblastoma (GBM) varía entre los pacientes. Se ha informado que la apertura ventricular durante la cirugía es un factor pronóstico para pacientes con GBM, pero la influencia de la apertura ventricular en el pronóstico del paciente sigue siendo controvertida.

 

Se presume que el grado de apertura ventricular se correlacionaría con el grado de resección de la zona subventricular (SVZ) y con el pronóstico en pacientes con GBM.  Las pruebas han revelado que la edad, el estado de rendimiento de Karnofsky (KPS), el grado de resección, el estado de O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT), la mutación de isocitrato deshidrogenasa (IDH) 1 y el grado de apertura ventricular se correlacionan significativamente con la supervivencia general.

 

La apertura amplia del ventrículo lateral (LV) contribuye a una supervivencia más larga en comparación con la apertura pequeña entre los pacientes con GBM. Nuestros resultados indican que la apertura amplia del LV puede correlacionarse con la eliminación de una mayor proporción de células madre tumorales de la SVZ.

Bibliografía

Saito T, Muragaki Y, Maruyama T, Komori T, Nitta M, Tsuzuki S, Fukui A, Kawamata T. Influence of wide opening of the lateral ventricle on survival for supratentorial glioblastoma patients with radiotherapy and concomitant temozolomide-based chemotherapy. Neurosurg Rev. 2019 Nov 8.

Hipotermia

9/9/19

La hipotermia se presenta como una nueva esperanza para el tratamiento del glioblastoma.

Puede detener in vitro el crecimiento y migración de las células del glioblastoma a 28 grados centígrados.

Es más efectiva que cualquier otra tecnología desarrollada hasta el momento y su aplicación en un futuro podría cambiar el curso de la enfermedad.

Entrevista al Dr. Marcos Escosa

15/08/19

Entrevista realizada el 15 de Agosto de 2019 al Dr. Marcos Escosa sobre el glioblastoma. Puede leerla de manera integra .