Vacunas para el glioblastoma

A pesar de los numerosos ensayos clínicos actuales, en este momento, no hay terapias inmunes aprobadas por la FDA para el glioblastoma.

El glioblastoma es un tumor muy inmunosupresor y el sistema nervioso central tiene limitaciones para producir una respuesta inmune adecuada en estos casos.

Hasta el momento actual, ha habido varios fracasos de ensayos clínicos en fase 3 de terapias inmunes para el glioblastoma, a excepción del ensayo NCT01491893, donde se inyecto directamente el virus de la polio PVSRIPO en el glioblastoma recurrente. A los 24 meses después, de los 35 pacientes que recibieron el tratamiento, un total de 8 pacientes permanecieron vivos. Dos pacientes estuvieron vivos más de 69 meses.

Aunque sabemos que el cerebro es un órgano inmunológicamente inerte debido a la barrera hemato-encefálica y la falta de drenaje linfático, el sistema nervioso central es vigilado activamente por el sistema inmunológico.

El cerebro no es un órgano con demasiada capacidad inmune y esto le hace vulnerable con el glioblastoma. Los gliomas malignos son uno de los tumores sólidos más inmunosupresores que existen, debido en parte a la linfopenia inducida por la supresión de la médula ósea.

El glioblastoma es también un tumor muy heterogéneo que le facilita la evasión del sistema inmune.

El tratamiento estándar para el glioblastoma de novo mediante la combinación de radioterapia y quimioterapia alquilante, aun altera más esta inmunosupresión. A menudo los esteroides son necesarios para el manejo del edema peritumoral, disminuyendo igualmente la eficacia de las terapias inmunes. Además, la estimulación inmune intensa dentro del espacio intracraneal plantea riesgos de seguridad clínica, como las complicaciones del síndrome de liberación de citoquinas y la encefalitis autoinmune. A pesar de estos problemas, se han publicado casos de respuesta a la inmunoterapia a largo plazo en ensayos clínicos, pero en este momento no existen biomarcadores predictivos de dicha respuesta.

La inmunoterapia en el glioblastoma tiene una larga historia de investigación, incluyendo la estimulación inmune, inmunoterapias mediadas por anticuerpos, inmunoterapias celulares adoptivas y vacunas.

En este momento, los ensayos clínicos en fase 3 no han demostrado eficacia para la inmunoterapia en glioblastoma y no existe ninguna inmunoterapia aprobada por la FDA para el glioblastoma.

Teniendo en cuenta los desafíos a los que se enfrenta la inmunoterapia para el glioblastoma, es probable que se requiera un enfoque combinado. Además, de la identificación de biomarcadores tanto para la selección de pacientes como para el seguimiento de la enfermedad son fundamentales.

Los desafíos actuales tienen que ver en primer lugar con, anatómicamente, la barrera hemato-encefálica impide la entrada de células inmunitarias al parénquima cerebral. Además, las propias células tumorales segregan una variedad de factores inmunosupresores que influyen en la polarización de los macrófagos, la maduración de las células dendríticas, el reclutamiento de células T y la inhibición de la función de las natural killer y los neutrófilos.

De hecho, los estudios realizados hasta el momento evidencian el desarrollo de un microambiente crónico inflamatorio que puede desempeñar un papel importante en la gliomagénesis, progresión de la enfermedad, y la invasión agresiva de las células tumorales. Mientras que los macrófagos y la microglía infiltrante son los las principales células inmunitarias presentes en el glioblastoma, los linfocitos y las células mieloides, incluyendo células T reguladoras (Tregs) y células supresoras mieloides (MDSCs), están presentes y producen la inmunosupresión. Otros mecanismos adicionales de evasión inmune son la activación de indoleamina 2,3 dioxigenasa, la desregulación de la presentación de antígenos, y la supresión de células mieloide conducida por el transductor de señal y el activador del factor 3 de transcripción (STAT3). Por lo tanto, la estimulación terapéutica del sistema inmunológico en glioblastomas ha sido limitada.

Desde 2003, solo se han aprobado dos agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del glioblastoma recién diagnosticado: BCNU/carmustina y temozolomida. En 2015, los campos eléctricos alternos (TTFields) por el dispositivo NovoTTF-100A fueron aprobados por la FDA como una nueva modalidad de tratamiento de glioblastoma simultáneamente con la terapia estándar. Sin embargo, se requieren más estudios controlados y con un seguimiento prolongado para evaluar la eficacia clínica real de la adición de TTFields a la terapia estándar en términos de supervivencia global y las tasas de supervivencia a los 2, 3 y 5 años.

Hasta la fecha, no se ha demostrado que ningún agente quimioterápico citotóxico, anticuerpo, fármaco dirigido contra moléculas o combinaciones de inhibidores de moléculas sean más eficientes que la temozolomida para aumentar la supervivencia cuando se combina con el tratamiento estándar.

Recientemente, la adición de vacunas o viroterapia oncolítica a la terapia estándar ha mejorado notablemente la supervivencia en algunos pacientes de ensayos clínicos en fase temprana. Se requieren más ensayos, de mayor tamaño y controlados para demostrar la eficacia de la inmunoterapia de próxima generación y los vectores oncolíticos. Dado que la eficacia de la inmunoterapia depende en gran manera de la actividad de las propias células inmunitarias del huésped, el recuento de glóbulos sanguíneos y el estudio del inmunofenotipo pueden potencialmente ayudar a encontrar marcadores predictivos o pronósticos relacionados con el sistema inmunitario en ensayos de inmunoterapia o viroterapia oncolítica.

Uno de los estudios recientes más importante ha sido el del ensayo clínico NCT01491893. La perfusión intratumoral de virus recombinantes no patogénicos de la polio-rino (PVSRIPO) en pacientes con glioma maligno de grado IV recurrente confirmó que la tasa de supervivencia entre los pacientes que recibieron inmunoterapia con PVSRIPO fue superior. De los 35 pacientes que recibieron tratamiento más de 24 meses antes del 20 de marzo de 2018, un total de 8 pacientes permanecieron vivos a partir de esa fecha y 2 pacientes estuvieron vivos más de 69 meses después de la perfusión de PVSRIPO.

Así pues, recientes ensayos en fase temprana con el adenovirus recombinante DNX-2401 (Ad5-delta24-RGD), virus de la polio-rinovirus (PVSRIPO), parvovirus H-1 (ParvOryx), el vector retroviral Toca 511 con 5-fluorocitosina, el complejo péptido-proteína-96 (HSPPC-96), las vacunas de células dendríticas incluida la vacuna DCVax-L, demostraron que algunos grupos de pacientes con glioblastoma pueden beneficiarse de la viroterapia oncolítica/inmunoterapia (> 3 años de supervivencia después del tratamiento). Sin embargo, se requieren más ensayos controlados para demostrar la eficacia de la inmunoterapia de próxima generación y de los vectores oncolíticos.

Los resultados publicados recientemente del estudio ReAct doble ciego, aleatorizado, de fase II (NCT01498328) realizado en 26 hospitales de los Estados Unidos, pacientes con glioblastoma no tratados previamente con bevacizumab y positivos para EGFRvIII se aleatorizaron para recibir rindopepimut concomitantemente con bevacizumab. Rindopepimut es una vacuna dirigida a la mutación EGF específica de tumor, EGFRvIII. La enfermedad libre de progresión a los 6 meses se duplicó (26 vs 14%) al igual que la supervivencia (30 vs 18), cosa que hasta el momento no se había observado cuando se administraba bevacizumab solo o combinado con otros tratamientos. El escaso número de casos estudiado, no permite de momento dar fiabilidad a los resultados.

Además de estas inmunoterapias activas, los inhibidores moleculares como STAT3, IDO y TGF-β, se encuentran ahora en estudio mediante ensayos clínicos en fase temprana. Los nuevos objetivos terapéuticos del glioblastoma incluyen inhibir las propiedades biológicas intrínsecas del crecimiento tumoral y la invasión junto al refuerzo inmunogénico del microambiente tumoral.

El citomegalovirus (CMV) se ha convertido en un objetivo inmunológico en el GBM ya que se ha demostrado que las células tumorales expresan las proteínas asociadas al CMV de forma temprana, la proteína 1 y pp65. Nair y col. investigaron si las células T fueron estimuladas por las células dendríticas autólogas (DC) tratadas con ARN pp65 CMV eliminaron las células tumorales del GBM.  Batich y col. evaluó las respuestas celulares específicas de pp65 después de administrar temozolomida con pp65-DC. En general, los resultados proporcionan evidencia clínica de la correlación entre la vacunación dirigida a pp65 en GBM y la supervivencia a largo plazo y confirman que la pp65 de CMV representa un objetivo que hace que los pacientes con GBM sobrevivan más de lo esperado. Lamano y col. informó un caso clínico de una mujer que recibió inmunoterapia había sobrevivido siete años después del diagnóstico de GBM y se había recuperado de la colitis por CMV. Todavía no existe una cura efectiva para las infecciones latentes por CMV. Afortunadamente, algunos agentes antivirales han sido aprobados para aplicación clínica (p. Ej., Letermovir) o se están desarrollando muchos enfoques terapéuticos (p. Ej., Maribavir, brincidofovir, EGS-RNase, CRISPR/Cas9, TALEN, terapia de vacunas/inmunoterapia), aunque se necesitan ensayos clínicos. Independientemente del posible papel etiológico de las infecciones por CMV en GBM, el interés de la investigación debe centrarse en explotar esta asociación para el desarrollo de terapias de vacunas e inmunoterapias. Es esencial investigar las interacciones y correlaciones entre el CMV y los huéspedes para descubrir cómo los enfoques terapéuticos influyen en las infecciones por CMV y mejoran los resultados clínicos para los pacientes. Finalmente, se debería estudiar la justificación y la viabilidad usando el CMV como objetivo terapéutico y explorar la primera evidencia clínica de seguridad y eficacia usando la terapia de vacuna específica para el CMV y la inmunoterapia para el tratamiento de GBM.

El virus Zika (ZIKV) causa microcefalia al matar las células precursoras neurales (NPC) y otras células cerebrales. El ZIKV también muestra actividad oncolítica terapéutica contra las células madre (GSC) del glioblastoma (GBM). Se ha demostrado que el ZIKV infecta y mata preferentemente a las GSC y las células madre en el meduloblastoma y el ependimoma de una manera dependiente de SOX2. Como mecanismos de infección por ZIKV mediada por SOX2, identificaron la expresión inversa de los genes de respuesta a interferón antiviral (ISG) y la correlación positiva con la integrina α v (ITGAV). La infección por ZIKV fue interrumpida por la selección genética de ITGAV o  ITGB5 y por un anticuerpo específico para la integrina α v β 5. El ZIKV eliminó selectivamente los GSC de los organoides cerebrales maduros humanos y las muestras quirúrgicas de GBM, que se invirtió mediante la inhibición de la integrina α v β 5. la integrina α v β 5 parece un marcador funcional de células madre del glioblastoma y la infección por ZIKV, proporcionando una terapia potencial para el tumor cerebral.

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Página actualizada el 2 de Noviembre de 2020

Málaga, España (Spain)

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